Science：AI成功設計自然界中尚不存在的蛋白

7月21日，來自華盛頓大學等機構的科學家們在Science雜志上發布了一款新的人工智能（AI）軟件，該軟件能夠為自然界中尚不存在的蛋白質繪制結構。更令人振奮的是，科學家們已經利用這一軟件創造出潛在用于工業反應、癌癥治療、甚至用于預防呼吸道合胞病毒(RSV)感染的候選疫苗的原始化合物。

計算生物學家Jue Wang和他的同事成功開發這一人工智能（AI）軟件是基于一系列“利用計算機從氨基酸基礎序列預測天然蛋白質3D結構”的最新進展。去年，DeepMind開發的一款名為AlphaFold的人工智能（AI）程序，為幾萬種單體人類蛋白質預測了結構。此外，AlphaFold和名為RoseTTAFold的人工智能（AI）軟件包也預測出了數千種蛋白-蛋白復合物的結構。基于這些里程碑成果，蛋白質結構預測軟件被Science雜志評為” 2021年度突破(Science’s 2021 Breakthrough of the Year)。

預測天然蛋白質如何折疊是一回事;從頭開始設計新的蛋白質則是另一回事。2017年，由華盛頓大學蛋白質設計師David Baker領導的團隊表明，他們能夠使用之前開發的一款不涉及AI的蛋白質結構預測軟件程序Rosetta來設計潛在的基于蛋白質的藥物，這種藥物可以結合流感病毒和細菌毒素的分子靶點并使其失活。團隊成員首先向軟件輸入他們想要的已知片段，即一小塊被稱為結合基序（binding motif）的蛋白質結構，它能夠與目標結合。然后，他們讓Rosetta掃描他們之前設計的蛋白質結構數據庫，并找到一種現有的可能將活性位點保持在正確形狀的骨架。然后軟件將兩部分組合在一起，并做出調整、改進。

盡管這一方法能夠幫助藥物研發，但是只有在Rosetta能夠找到合適的骨架時才有效。“過去，我們只能被動地期望能篩出一個很好的匹配，但現在情況不相同了。” David Baker說。

David Baker、Jue Wang及他們的同事已經對AI驅動的RoseTTAfold進行了改造，以使用兩種不同的策略從頭開始設計自己的蛋白質。

第一種策略被稱為“inpainting”，它的開始與之前類似，給人工智能（AI）一個起點，如一個活性位點或所需蛋白質的另一個關鍵特征。就像文字處理器的自動補全功能會在你輸入幾個字符后補全一個單詞一樣，人工智能（AI）會利用它對蛋白質折疊方式的理解，在中心特征周圍填充蛋白質的其他部分。

第二種策略被稱為“constrained hallucination”，相比第一種策略更加開放。它給軟件提供了一個蛋白質的目標，比如與金屬結合。然后，該程序生成一個由隨機氨基酸序列組成的虛擬蛋白質，并反復改變該序列，評估每一個變化對蛋白質可能的形狀和功能的影響。人工智能（AI）會保留它認為有效的部分，并突變其他部分，朝著目標穩步進化。

在這兩種情況下，最終預測的蛋白質都能夠在實驗室中制造并接受測試。可喜的是，兩種策略都奏效了。David Baker和他的同事們制造出了能夠結合癌細胞上受體、抓取溶液中金屬以及結合二氧化碳的新型蛋白質。最后，為了鑒定潛在的RSV疫苗，研究小組的人工智能（AI）產生了37種新型蛋白質，旨在將病毒的關鍵部分F蛋白位點V呈現給免疫系統。37種中有3種與已知的RSV中和抗體結合，表明它們可能有效。

盡管結果并不總是完美的，但通過想象不同的蛋白質，該軟件提出了迄今為止在自然界中從未見過的結構。“研究者們可以以此為起點，在實驗室中進化改進的蛋白質。” 參與該研究的Joe Watson說。

密歇根大學蛋白質設計師Yang Zhang表示：“這是對人工智能（AI）的完美利用。盡管研究人員使用計算機和其他手段設計新蛋白質已經有幾十年了，但像這項新研究提出的人工智能（AI）方法很可能會增加成功率。”