Sox6的表達區分了黑質背側和腹側偏倚多巴胺神經元

　　帕金森病黑質致密部(SNc)腹側層多巴胺(DA)神經元明顯退化，背側層多巴胺(DA)神經元相對完好。定義每個SNc層的分子、功能和發育特征對于理解它們不同的易感性至關重要。作者證明了Sox6表達區分了SNc中腹側和背側偏倚DA神經元群體。腹側SNc中的Sox6+群體包括一個Aldh1a1+子集，并在支撐脆弱性的基因通路中富集。Sox6+神經元投射到背側紋狀體，并表現出與加速相關的活動。

　　神經元投射到內側、腹側和尾側紋狀體，并對獎勵作出反應。此外，作者發現這種成人分化在發育早期就已編碼。總的來說，該工作證明了SNc的雙重起源，導致DA神經元群具有不同的分子輪廓、投影和功能。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109975

　　黑質緊致部(SNc)是多巴胺(DA)的關鍵神經元簇，其組成不均勻。早在60年前發現DA之前，Hassler就已經證明，在尸檢帕金森病(PD)中，大腦神經退行性變在腹側SNc比背側SNc更明顯，這一發現已被DA神經元標記的免疫標記技術證實，并導致了SNc腹側和背側層的描述。揭示這些層之間的分子、解剖學和功能差異將有助于解釋它們對PD的敏感性，但它們仍有待充分闡明。

　　除了基于選擇性脆弱性的區分，最近的研究表明SNc DA神經元的生理和功能異質性。生理上，SNc神經元的差異在于其T型鈣通道介導的反彈興奮性、超極化激活的環核苷酸門控(HCN)通道電流大小或突發性。在功能上，一些SNc神經元對獎勵刺激有反應，而其他位于SNc外側或SN側部(SNpl)的神經元也對厭惡刺激有反應。

　　SNc神經元的軸突投射到背側紋狀體(DS)，其活動時間鎖定在運動上，而那些投射到腹側紋狀體的軸突表現出更多的回報反應。在運動過程中，有些在加速過程中被激活，有些則沒有反應。這些研究發現SNc的中外側(M-L)軸和背腹(D-V)軸存在主要差異。為了更好地整合和擴展這些發現，對SNc異質性的深入理解是破譯該結構多效性功能的關鍵。

　　為了在分子水平上檢查SNc的異質性，單細胞圖譜已經被用來根據相似的分子特征對DA神經元進行分組。最近的研究已經揭示了幾種推測的DA神經元亞型的存在。例如，該實驗室和其他研究人員已經確定了一個由轉錄因子Sox6和醛脫氫酶Aldh1a1表達定義的DA神經元群，該神經元群位于腹側SNc，在PD毒素模型中有選擇性的脆弱。

　　盡管SNc分類有了一個有希望的開端，但定義SNc細胞組分的完整目錄仍然是一項正在進行的工作，部分原因是單細胞轉錄組分析的技術限制，以及這些神經元的密切相關性質。這些分子定義的亞型是如何與背側和腹側層對齊的，仍有待充分闡明。此外，如果在脆弱性方面存在這樣的根本差異，那么它就有可能在開發早期進行編碼。

Sox6的表達區分了黑質背側和腹側偏倚多巴胺神經元，具有獨特的特性和胚胎起源

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109975

　　本研究旨在從分子、功能和發育角度闡明背側和腹側SNc DA神經元。首先，作者證明SOX6+，ALDH1A1+群體存在于人的腹側SNc中，并在死后PD大腦中選擇性減少。其次，作者揭示了Sox6表達定義了一個更位于腹側的神經元群體，并在可能成為脆弱性基礎的分子通路中富集。此外，作者發現了一個背側Sox6群體，包括表達Calb1和Slc17a6 (Vglut2)的神經元，這些基因與神經退行性變相關。

　　作者描述了不同的投射模式和Sox6+和Sox6神經元的功能，驗證了這種基本的SNc分裂。此外，作者揭示了這些神經元群之間不同的發育歷史，這些神經元群證明了SNc的雙重胚胎起源。該工作促進了SNc細胞景觀更細粒度的定義，超越了目前通過單細胞剖面研究獲得的方案，并提供了對腹膜神經元在帕金森病中的選擇性脆弱性的見解。