Vertex公司的非阿片類急性疼痛藥物獲FDA批準

社會各界、患者和臨床醫生對這種急需的非阿片類止痛藥表示歡迎。Vertex 公司的一流鎮痛藥 Journavx（舒澤曲吉）獲批后，新一代作用于 NaV1.8 鈉通道且無成癮性的止痛藥可能即將問世。

美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準 Vertex 制藥公司的小分子藥物 Journavx（舒澤曲吉，suzetrigine）用于治療成人中至重度急性疼痛。這種口服鎮痛藥是首個通過阻斷痛覺神經細胞中特定鈉通道發揮作用的藥物。

科學家和臨床醫生將這一批準視為一個里程碑。它不僅是二十多年來首個獲批的非阿片類止痛藥，而且作為電壓門控鈉通道 1.8（NaV1.8）的抑制劑，驗證了一種新機制，有望帶來更好的止痛藥物。Latigo 生物治療公司（一家開發 NaV1.8 抑制劑的公司）的研發高級副總裁 Bryan Moyer 表示：“現在我們對 NaV1.8 有了深入了解，正是趁熱打鐵、在疼痛治療領域取得重大突破的時候。”

Vertex 公司的非成癮性鎮痛藥可阻斷痛覺神經元中的鈉通道。長期以來，藥物開發者一直將離子通道視為治療疼痛的合理靶點，因為它們在痛覺感知中起著關鍵作用。鈉通道在感受到疼痛時會產生稱為動作電位的電信號，這些信號隨后從外周神經系統傳遞到中樞神經系統，進而產生痛覺。參與疼痛信號傳導的 Nav 通道有九種，人們早就知道，例如局部麻醉劑會阻斷所有這些通道。但生物制藥公司一直難以找到選擇性足夠高的藥物，來阻斷、抑制或使單個鈉通道亞型失活，以實現緩解疼痛的同時不影響其他身體功能，并將副作用降至最低。

制藥商最初被 NaV1.7 或 NaV1.8 離子通道所吸引。Vertex 公司的首席科學官 David Altshuler 表示：“這兩個靶點具有使其成為治療任何疾病的最佳藥物靶點之一的特性。” 首先，它們幾乎只在外周感覺神經元或傷害感受器中表達，這使它們成為抑制疼痛的主要靶點，且沒有阿片類藥物那種由中樞介導的副作用風險。其次，人類遺傳學數據充分支持它們在疼痛中的作用。編碼這兩種通道的基因發生罕見的功能獲得性突變會導致持續性疼痛性神經病變，而罕見的功能喪失性突變則表現為無法感知疼痛。然而，經過十多年的研發，NaV1.7 阻滯劑仍未進入臨床應用。NaV1.8 化合物可能進展相對較快，但仍面臨挑戰。Altshuler 說：“其中的生物學機制非常復雜，此前一直無人破解。” 一個特別棘手的問題是，它與心臟等組織中表達的鈉通道亞型在氨基酸序列上具有高度同源性，差異往往僅在于單個氨基酸。Vertex 公司之前將三種 NaV1.8 抑制劑投入試驗，其中最著名的是 VX - 150，它在 2 期試驗中顯示出了止痛效果。最終，Vertex 公司的堅持得到了回報。最近獲批的 Journavx 對 NaV1.1 - 1.7 和 NaV1.9 的親和力達到亞納摩爾級別，且選擇性超過 31000 倍。

在該藥物的 3 期臨床試驗中，2000 多名接受拇囊炎切除手術或腹部整容手術的患者，分別每 12 小時服用一次 Journavx、每 6 小時服用標準治療藥物氫可酮（一種半合成阿片類藥物）加對乙酰氨基酚（撲熱息痛）或安慰劑。與阿片類藥物相比，Journavx 引起的惡心、頭痛、嘔吐和頭暈等不良事件更少，且沒有成癮的跡象。患者在術后即刻和術后 48 小時對疼痛強度進行評分時，Journavx 和氫可酮加對乙酰氨基酚減輕疼痛的效果均優于安慰劑，且二者效果相當。

耶魯大學的神經學家和神經科學家 Stephen Waxman 表示：“它的效果雖然不算顯著，但具有統計學意義。這些數據證明了阻斷 NaV1.8 可以減輕人類疼痛這一概念…… 它將推動下一代藥物的進一步研究。”

這些前景廣闊的候選藥物已經在研發中（表 1）。Vertex 公司還有兩種 NaV1.8 藥物正在進行臨床試驗，包括 VX993，它可以使用更高劑量，這為提高療效提供了可能。Latigo 公司在 2024 年憑借 1.35 億美元的 A 輪融資首次亮相，其目標是讓 2 期化合物 LTG - 001 具備效價、選擇性和起效迅速等優良特性。SiteOne 治療公司在 12 月獲得了由丹麥諾和控股公司牽頭的 1 億美元 C 輪融資，以推動其先導化合物 STC - 004 通過臨床概念驗證。SiteOne 公司的首席執行官 John Mulcahy 表示：“它每天服用一次，起效迅速。” 這家生物技術公司最先進的疼痛治療項目選擇性地針對 NaV1.8，且可能極少發生藥物相互作用，鑒于鎮痛藥的廣泛使用，Mulcahy 認為這一點很重要。（Journavx 不能與 CYP3A 抑制劑同時使用，并且會與某些激素避孕藥相互作用。）

Journavx 的成功可能得益于科學家對鈉通道抑制背后生物物理機制的理解。鈉通道是嵌入細胞膜的蛋白質，起著門的作用：它們在膜電壓發生變化（去極化）時打開，允許鈉離子流入細胞，然后在通道失活時迅速關閉，從而阻止鈉離子持續流入。因此，NaV1.8 負責動作電位上升階段鈉離子的內流及其快速復極化，當神經元重復放電時，這些過程會引發急性疼痛的感覺。

這些電壓變化會使通道呈現多種構象狀態并涉及多個配體結合位點。布朗大學的神經科學家 Diane Lipscombe 表示：“在藥物設計方面，可以利用這些特點…… 來選擇性地控制通道活性。” Journavx 與較老的 NaV1.8 藥物不同，它結合到第二個電壓感受域（VSD2），而不是阻斷孔道區域。通過與 VSD2 結合，Journavx 穩定了通道的關閉狀態。這種結合可能抑制了 VSD2 的移動，從而防止通道在去極化后打開。Vertex 公司的研究人員在相關出版物中指出，這種無論神經元活動狀態如何都能發揮作用的機制，可能具有在多種疼痛狀態下都有效的優勢。

另一種藥物，Latigo 公司用于機制研究的非臨床化合物 LTGO - 33，對其他 NaV 通道的選擇性超過 600 倍，也結合到 VSD2 位點，但與狀態無關，對關閉和失活的通道具有同等的抑制作用。Moyer 說：“我希望這項研究能為該領域帶來益處，推動這一類藥物的發展。” 最近描述 NaV1.8 抑制劑生物物理機制的出版物依賴于電生理學和誘變研究等成熟方法。但冷凍電鏡技術（用于確定蛋白質的三維結構）也有助于推動對 NaV1.8 結合位點以及 NaV1.7 結合位點的認識。與結合到 VSD4 位點的其他開發者的早期化合物相比，結合到 NaV1.7 細胞外前庭的化合物，如 SiteOne 公司的非臨床化合物 ST - 2262，可能具有更好的選擇性。

盡管 NaV1.7 可能由于潛在的如低血壓等靶向自主效應而顯得吸引力較低，但人們對這一靶點仍有興趣。12 月，Vertex 公司宣布可能會測試 NaV1.7 抑制劑與 NaV1.8 抑制劑的聯合使用。Waxman 認為這種方法是合理的，他指出二者聯合可能會產生超相加效應；至少在體外精確條件下研究的神經元中，NaV1.8 和 NaV1.7 共同作用，會導致神經元過度興奮。NaV1.7 抑制劑可阻止動作電位的產生，而 NaV1.8 抑制劑則會減弱動作電位。不過，Moyer 表示：“要找到一種既能有效緩解疼痛又不影響心血管功能的方法，至少對于全身性口服藥物來說，可能具有挑戰性。”

為了克服選擇性方面的挑戰，一些公司正在研究替代給藥方法（表 1）。哈佛醫學院的疼痛研究員 Clifford Woolf 和離子通道生理學家 Bruce Bean 找到了一種僅將鈉通道阻滯劑輸送到傷害感受器神經元的方法。他們使用一種帶正電荷、不能透過細胞膜的局部麻醉劑，這種麻醉劑只能通過 TRPV1、TRPA1 和 P2x3 等大孔通道進入神經元，這些通道在炎癥狀態下的傷害感受器中上調并被激活。他們的目標是比單一的 NaV1.8 阻斷劑更有效，因為這種方法可以針對三種傷害感受性鈉通道：NaV1.7、NaV1.8 和 NaV1.9。Woolf 說：“即使阻斷了 NaV1.8，其他鈉通道仍足以繼續引發一些疼痛；Vertex 公司的化合物肯定無法完全消除疼痛。”

2019 年，Woolf 和 Bean 創立了 Nocion 治療公司，以推進所謂的傷害感受器靶向分子方法進入人體測試階段。一種吸入劑目前正在進行針對慢性咳嗽的 2b 期研究，慢性咳嗽由氣道中過度活躍的傷害感受器引起。但 Woolf 指出，這類藥物也可局部用于手術傷口或注射到關節中。

包括 Vertex 公司在內的生物技術公司也在對 NaV1.7 或 NaV1.8 阻滯劑進行慢性疼痛方面的測試（表 1）。盡管這一適應癥存在大量未滿足的醫療需求，但涉及的機制比急性疼痛更為復雜，人們對其了解也較少。在一項針對坐骨神經痛的 2 期試驗中，Journavx 的表現與安慰劑大致相同；安慰劑效應在慢性疼痛試驗中是一個常見的干擾因素。雖然外周作用的 NaV1.8 抑制劑能否緩解可能由中樞驅動的疼痛仍有待研究，但許多人對此持樂觀態度。Waxman 提到一項研究，卡馬西平非選擇性地抑制多種鈉通道，可減輕由 NaV1.7 介導的神經病變患者的疼痛。Vertex 公司已經開始對 Journavx 進行針對糖尿病周圍神經病變的 3 期研究。

Journavx 將面臨廉價阿片類仿制藥的競爭。其 50 毫克藥片的批發價為 15.50 美元，一個為期一周的療程約為 233 美元（一項開放標簽試驗中的平均治療時長為 9.6 天）。相比之下，一周用量的對乙酰氨基酚加氫可酮價格低于 12 美元。盡管如此，這一成本仍低于臨床和經濟評估研究所估計的 420 美元的成本效益基準。

成本效益主要來自于避免了阿片類藥物依賴帶來的成本。雖然只有一小部分人會患上阿片類藥物依賴癥，但由于阿片類藥物的廣泛使用，每年約有 8.5 萬人在首次因急性疼痛開具阿片類藥物處方的第一年受到影響。

隨著 Vertex 公司藥物的獲批，在 美國國立衛生研究院（National Institutes of Health ）和 FDA 的支持下，藥物開發者終于實現了長期以來擺脫成癮性和易致依賴性阿片類藥物的目標。Mulcahy 表示：“我認為作為一個行業，我們有一個真正的機會為患者做正確的事，讓這些藥物能夠為患者所用。”