caspase11切割gasderminD引發“細胞焦亡”

　　炎性caspase家族蛋白——包括caspase1,4,5，11（其中4,5存在于人中），對于免疫反應的信號傳遞起到了關鍵的作用。它們是組成"炎癥小體"（inflammasome）的重要元件，后者介導了多種促炎性分子（pro-IL-1beta，pro-IL-18）的表達與分泌。

　　炎性caspase同時還參與了一類叫做"細胞焦亡"的事件的發生。實驗證明，革蘭氏陰性菌中的脂多糖（LPS）能夠激活宿主體內caspase1或者caspace4,5活性，也有實驗證明caspase4,5,11能夠與LPS直接結合。這些炎性caspase的激活能夠促進細胞焦亡事件的發生，同時能夠激活NLRP3炎癥小體，并引發熱休克癥狀。然而，炎性caspase究竟是如何調節這些細胞事件至今仍然有待解決。

　　最近，來自UCSF的Vishva M Dixit研究組與來自NIBS的邵峰研究組分別發現了一類炎性caspase的關鍵性底物：gasderminD，該蛋白的切割能夠引發細胞焦亡事件的發生。

　　其中，Dixit等人利用正向遺傳學的手段對小鼠進行了大規模的基因誘變，并從中篩選能夠抑制caspase11信號通路的基因。該基因名為Gsdmd，存在一個105位的異亮氨酸到賴氨酸的突變。他們發現這一突變體小鼠不能夠正常發生細胞焦亡，而且在轉染LPS后也不能夠正常產生IL-1β。邵峰等人則利用crispr-cas9技術通過體外的敲除試驗鎖定了關鍵性的蛋白——gasderminD。

　　之后，兩個組都對這一蛋白進行小鼠基因敲除，并證明該蛋白確實參與了caspase-11依賴性的細胞焦亡。邵峰等人來證明gasderminD與細胞壞死性希望以及細胞凋亡過程均沒有必然聯系。

　　為了進一步探究gasderminD是如何影響細胞焦亡的發生，兩個研究組利用一系列生化實驗證明caspase11能夠特異性地在Asp276,Gly277位點之間對gasderminD進行切割，從而產生N端30kDa左右的蛋白以及C端22kDa左右的蛋白。其中N端的蛋白是引發細胞焦亡的活性元件，而C端則對gasderminD的切割起到了抑制的作用。作者通過將gasderminD進行突變使其不能被正常切割，結果顯示該突變的蛋白不能引發細胞焦亡的發生。

　　邵峰等人還鑒定出了除gasderminD以外，同一家族的其它不能被caspase切割的蛋白。由于gasderminD也能夠被caspase1切割，因此邵峰等人認為gasderminD還參與了經典的炎癥小體引發的細胞焦亡。后續的實驗證實了他們的猜想。最終，Dixit等人對野生型小鼠，gasderminD敲除小鼠以及caspase11敲除小鼠進行LPS誘導熱休克模型試驗。結果顯示，gasderminD敲除小鼠能夠免受LPS引發的熱休克致死效應，與caspase11敲除小鼠表型一致。這一結果也符合之間的假設。

　　gasderminD的發現為細胞死亡領域的研究開辟了新的視野。目前已知有100多種蛋白能夠被caspase1切割，對這些蛋白的研究可能會有其它新的發現。