gjb2基因雜合突變是什么意思

　　GJB3基因突變

　　納入耳聾基因篩查的原因

　　GJB3基因位于染色體1q33-35，編碼連接蛋白Connexin31，對維持內耳毛細胞鉀離子穩態起重要作用。

　　我國學者夏家輝在1998年首次成功克隆了該基因(Nature Genetics,1998)，同時報道了兩個引起顯性遺傳高頻聽力下降的GJB3突變——547G>A、538C>T，提出了GJB3基因突變與耳聾有關的觀點，患者表現為40歲左右出現的、以高頻聽力受損為主的、漸進性感音神經性聾。

　　根據美國邁阿密大學與中國人民解放軍總醫院聾病分子診斷中心的合作研究報道，GJB3基因497A>G和580G>A兩個突變可能為導致常染色體隱性非綜合征性耳聾的病理性突變，與GJB2突變一起出現以“雙基因模式”致聾(Hum Genet,2009)。

　　綜合上述研究，考慮GJB3基因突變可能與常染色顯性、隱性非綜合征型耳聾都有關。因此GJB3基因突變被納入了耳聾基因篩查。

　　GJB3基因突變與耳聾的關聯

　　受到質疑

　　》2014年，余紅等對2396例新生兒進行聽力篩查及常見耳聾基因檢測，發現5例c.538C>T雜合突變通過了聽力篩查，1例c.538C>T雜合突變未通過聽力篩查。

　　》2014年Liang等對430例無耳聾家族史且聽力正常的孕婦進行聽力和常見耳聾基因檢測，發現1例聽力正常孕婦攜帶GJB3 c.538C>T雜合突變。

　　》解放軍總醫院王國建等對2013年4月至2014年3月在北京出生的180,469例新生兒進行基因、聽力聯合篩查及聽力隨訪，發現570例新生兒攜帶GJB3基因突變，在聽力篩查及后續隨訪中發現聽力均正常。

　　》袁永一對433例散發耳聾患者和616例聽力正常的對照進行已知耳聾基因二代測序研究，發現耳聾患者群體和聽力正常對照群體中GJB3 c.538C>T的攜帶率無統計學差異，進一步根據ACMG變異分類指南將該變異劃分為良性變異(benign,BS1+BS4)(Eur J Hum Genet.2019)。

　　》美國Richard Smith教授團隊對GJB3基因的已報道變異進行重新評估后對GJB3基因與耳聾的關系提出了質疑(Am J Hum Genet.2014)。

　　有學者提出，或許是尚未發現的基因或環境因素聯合GJB3 c.538C>T純合或雜合突變導致這部分患者聽力下降，而GJB3基因突變并非致聾的“元兇”。

　　新生兒檢測到GJB3基因突變

　　怎么辦？

　　新生兒基因篩查發現的GJB3基因純合/雜合/復合雜合突變個體，如果沒有通過初次聽力篩查，則需要42天后進行復篩，仍未通過者則需要進一步進行診斷性聽力檢查，確診耳聾者需行耳聾基因診斷，排除其他基因突變致聾；如果通過了新生兒聽力初篩，則建議每半年或一年進行聽力測試，關注聽力變化，根據情況必要時給予相應處理。

　　對于GJB3基因突變攜帶者，尚無在使用小劑量氨基糖甙類藥物后出現聽力下降的報道。此外，尚未發現GJB3基因突變攜帶者預防接種疫苗后出現聽力下降，故建議這部分人群按時進行預防接種。

　　結語

　　在耳聾基因篩查芯片研發當時，GJB3基因致病性不存在爭議，隨著新生兒耳聾基因與聽力聯合篩查的開展，以及更多耳聾大家系分子病因診斷的開展，研究人員積累了更多數據，才有了后續對該基因致病性的異議。

　　人類對GJB3基因的認識——從最初提出它導致顯性遺傳性耳聾家系表型，到后面發現它與GJB2基因聯合導致隱性遺傳耳聾的發生，再到大樣本人群數據中發現其變異與耳聾的關系值得重新考量，從中可以看出，科學研究就是一直在證明假設和糾錯，在證明和糾錯過程中逐漸通向正確道路和發現真理。