lncRNAROR染色體構象調控葡萄膜黑色素瘤發生新機制

最近美國基因和細胞治療學會官方期刊Molecular Therapy發表上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院范先群教授團隊研究成果“A Cohesin-Mediated Intrachromosomal Loop Drives Oncogenic ROR lncRNA to Accelerate Tumorigenesis”。該研究揭示了長鏈非編碼ROR(lncRNA-ROR)通過形成染色體內環構象，激活內源性表達，從而促進葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma ,UM)發生發展的新機制。

UM是成人最常見的眼內惡性原發性腫瘤，惡性程度高，極易通過血行轉移至全身重要器官尤其是肝臟，死亡率高，嚴重威脅患者視力和生命安全。范先群教授團隊長期從事眼內惡性腫瘤發生機制研究，2015年12月課題組首次在國際著名學術期刊《Genome Biology》提出UM發生中基于長鏈非編碼ROR(lncRNA-ROR)的陷阱修飾學說，被F1000評價為“揭示腫瘤發生新機制，是腫瘤研究的范例”。在此基礎上，利用豐富的臨床樣本和動物模型隊列，范先群教授帶領眼腫瘤團隊進一步挖掘UM發生中lncRNAROR異常轉錄調控機理。在該研究中，研究團隊發現LncRNAROR核心啟動區和其上游DNA形成由SMC1蛋白介導的染色體內環構象，從而激活內源性ROR表達，促進腫瘤發生。而敲除其中構象內的DNA片段或構象形成蛋白SMC1，均可導致ROR內環構象消失，同時lncRNAROR表達量下降。

lncRNA ROR染色體構象調控UM發生過程示意圖

該研究結果對lncRNA在腫瘤發生中的功能及轉錄調控機理有了全新的認識，為腫瘤診斷提供潛在的新靶點，也為其他疾病中lncRNA 的功能研究提供新的思路。

范佳燕、徐揚帆和文旭洋為該論文共同第一作者，范先群、張赫、賈仁兵為共同通訊作者，上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室葛盛芳對該文也做出貢獻。論文獲國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、上海市科學技術委員會等資助。