lumasiran治療原發性高草酸尿癥1型III期臨床獲得成功！

　　Alnylam制藥公司是RNAi療法開發領域的領軍企業，該公司藥物Onpattro（patisiran，靜脈制劑）于2018年8月獲美國和歐盟批準用于遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發性神經病的治療，成為RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物。就在上個月，該公司另一款RNAi藥物Givlaari（givosiran，皮下制劑）獲得美國批準治療急性肝卟啉癥（AHP）成人患者，成為全球獲批的第二款RNAi藥物，同時也是GalNAc偶聯RNA療法的全球首次批準，標志著精密基因藥物開發的一個重大里程碑。

　　近日，Alnylam宣布，評估研究性RNAi藥物lumasiran治療原發性高草酸尿癥1型（PH1）的III期ILLUMINATE-A（NCT03681184）研究達到了主要療效終點和全部次要終點。與安慰劑相比，lumasiran將尿草酸水平顯著降低。

　　這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在全球八個國家16個臨床中心入組了30例年齡≥6歲的PH1患者，這是在PH1群體中開展的最大規模的介入研究。研究中，患者以2:1的比例被隨機分配，接受lumasiran或安慰劑治療。lumasiran按3mg/kg劑量給藥，每月一次治療3個月，然后按每季度一次維持劑量。主要終點是，與安慰劑組相比，lumasiran治療組在第3至6個月期間24小時尿草酸排泄量與基線相比的百分比變化。

　　結果顯示，研究達到了主要終點（p＜0.0001）。此外，該研究在全部6個分層測試的次要終點方面也取得了統計學上顯著的結果（p＜或=0.001），包括與安慰劑組相比lumasiran治療組患者達到尿草酸水平接近正常化或達到正常化的患者比例。研究中，沒有發生嚴重的不良事件，lumasiran顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性，總體情況與I/II期和開放標簽擴展研究中觀察到的一致。

　　基于這些結果，Alnylam計劃在2020年初向美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）分別提交lumasiran治療PH1的新藥申請（NDA）和營銷授權申請（MAA）。該研究的完整結果將在2020年3月31日在荷蘭阿姆斯特丹舉行的奧沙爾歐洲國際會議（OxalEurope）上公布。

　　Alnylam研發總裁Akshay Vaishnaw醫學博士表示：“我們非常高興地報告lumasiran III期臨床試驗的陽性結果，lumasiran是公司擁有完全所有權的第三款研究性RNAi療法。PH1患者及其家屬面臨著反復和痛苦的結石事件的負擔，以及腎功能進行性和不可預測的下降，最終導致終末期腎病，需要進行強化透析，作為肝/腎雙重移植的橋梁。ILLUMINATE-A研究結果表明，lumasiran可以顯著減少肝臟中草酸的生成，我們認為這可以解決PH1的潛在病理生理學問題。此外，我們對lumasiran的安全性和耐受性概況感到鼓舞，并相信這種試驗藥物有可能對PH1患者產生有意義的臨床影響。我們期待著在2020年初提交監管文件，并將這種急需的藥物向患者更近一步推進。”

　　Alnylam首席執行官John Maraganore博士表示：“lumasiran在ILLUMINATE-A研究中的結果，標志著我們在2019年的第三個陽性III期研究結果。如果獲得批準，Alnylam有望在2020年底前擁有4款上市產品。我們相信，這一成就也為我們相對較高的產品開發成功率提供了進一步的支持，這與基因驗證目標的選擇以及模塊化和可復制的平臺有關。有了這些成果，我們相信，我們有望超越我們的Alnylam 2020目標——在2020年底前建立一家全球性、多產品、商業化公司，為未來增長提供強大的臨床階段項目組合，并為可持續創新和患者影響提供有機產品引擎。”

　　PH1是一種超級罕見病，由過量的草酸生成導致腎衰竭，具有顯著的發病率和死亡率，目前尚無批準的治療方法。PH1通常在兒童期發病，需要立即進行有效的干預，晚期患者除了透析之外別無選擇。

　　lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，開發用于原發性高草酸尿癥1型（PH1）的治療。HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通過沉默HAO1和消耗GO酶，lumasiran可抑制肝臟中草酸（直接參與PH1病理生理學的代謝物）的產生并使其正常化，從而潛在地阻止PH1疾病的進展。

　　lumasiran采用了Alnylam公司最新的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數。之前，lumasiran在美國和歐盟均被授予了孤兒藥資格（ODD）、獲美國FDA授予了突破性藥物資格（BTD）、獲歐盟EMA授予了優先藥物資格（PRIME）。

　　目前，Alnylam公司正在開展另外兩項全球性III期研究：（1）ILLUMINATE-B，評估lumasiran治療年齡＜6歲的PH1患者，預計2020年年中獲得結果；（2）ILLUMINATE-C，評估lumasiran治療伴有晚期腎臟病的所有年齡段PH1患者，預計2021年獲得結果。