預計到2030年，胰腺癌將成為第二大腫瘤。胰腺癌發病率不斷上升，總體5年生存率較低，且治療選擇有限。胰腺導管腺癌（PDAC）占胰腺癌病例的80%以上。PRMT1是PDAC人源腫瘤異體移植（PDX）模型中的一個新弱點，且具有環境特異性依賴。PRMT1是主要的I型酶，負責85%以上的ADMA，它調節多種細胞過程。然而，PRMT1依賴于特定組織和遺傳背景（包括PDAC）的機制基礎仍然知之甚少。因此，研究人員利用正交蛋白質組學和轉錄組學方法來闡明ADMA在PDAC中作用的分子機制。
在本項研究中，研究人員使用了一個基于RNAi的體內功能基因組學平臺，通過一組患者衍生的PDAC模型來確定表觀遺傳脆弱性，確定了蛋白精氨酸甲基轉移酶1 （PRMT1）是PDAC維持所需的關鍵依賴。遺傳學和藥理學研究證實了PRMT1在維持PDAC生長中的作用。從力學上，通過蛋白質組學和轉錄組學分析，我們證明了不對稱精氨酸甲基化的整體抑制會損害RNA代謝，包括RNA剪接、選擇性聚腺苷酸化和轉錄終止。這引發了參與DNA損傷反應的多種途徑的強大下調，從而促進基因組不穩定和抑制腫瘤生長。具體數據表明，PRMT1抑制引發細胞周期進程中的缺陷，且在無應答細胞系（CFPAC1）中，關鍵的G1/S細胞周期調節劑（CCND1）的APA和基因表達沒有變化。DNA復制和DDR基因表達的改變，以及DNA損傷積累和基因組不穩定性，只能在應答器模型中觀察到，并可以確定對PRMT1抑制的響應機制。PRMT1協調參與細胞周期進展、DNA復制和DDR調控的關鍵基因的表達，維持腫瘤生長和促進基因組穩定性。
圖 PRMT1協調DNA損傷基因的表達，維持基因組的穩定性
總之，該研究認為，PRMT1是一種新的易損性，可能被用于胰腺癌的治療。該研究發現揭示了PRMT1在胰腺腫瘤維持中的關鍵作用，以支持一個復雜的機制網絡，確保細胞周期進展和基因組穩定性。定義了PRMT1在PDAC中的一種新的作用機制，臨床前數據揭示了一種新的翻譯假設，以指導PRMT1抑制劑的臨床開發。
參考文獻：Giuliani， V.， Miller， M.A.， Liu， CY. et al. PRMT1-dependent regulation of RNA metabolism and DNA damage response sustains pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Commun 12， 4626 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24798-y