siRNA療法運輸到肺部有望治療人類相關肺部疾病

　　近日，一篇發表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“Divalent siRNAs are bioavailable in the lung and efficiently block SARS-CoV-2 infection”的研究報告中，來自馬薩諸塞大學醫學院等機構的科學家們通過研究開發了一種能通過鼻內給藥將基因療法直接運輸到肺部組織中的新技術，這一研究發現或有望幫助開發出一類治療人類肺部疾病的新型療法。

　　文章中，研究人員描述了如何將siRNA分子局部運輸到肺部組織中，這項研究中，研究人員首次闡明了當經過鼻內給藥后多聚體siRNA分子能被帶入肺部組織，并實現安全且強大的基因沉默，更為重要的是，該平臺技術還適用于其它肺部疾病，比如肺部纖維化和呼吸道病毒感染等。研究者Vignesh N. Hariharan說道，在這一水平上實現強大的沉默且具有良好的耐受性，這在此前是無法實現的；如今我們展示了足夠的沉默并證明了抗病毒療法的效果能通過siRNA來完成，而且我們認為，這一架構或許是在肺部中使用RNA沉默治療未來的發展方向，而且這也有可能幫助科學家們開發一類新型療法來治療人類的肺部疾病。

　　利用這種新型的化學支架，研究者Hariharan等人成功地將穩定的二價siRNA分子運輸到了動物模型中，并阻斷了其機體中SARS-CoV-2且預防了其所誘發的感染。肺部是一個很難獲得RNA分子的器官，因為其對于誘發機體免疫反應的潛在的毒素和顆粒非常敏感。小干擾RNA（siRNAs）是一類短小且非編碼的RNA分子，僅有20-24個堿基對的長度，其存在于細胞中，且能被合成；其也是2006年諾貝爾獲獎者Craig Mello在馬薩諸塞大學首次發現的RNA干擾（RNAi）系統的一部分。

　　科學家成功將siRNA療法運輸到肺部 有望治療人類相關肺部疾病。

　　圖片來源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219523120

　　siRNA分子也能在基因組轉錄后通過與信使RNA（mRNA）的結合來干擾基因的表達，一旦與其靶點相結合后，siRNA就能招募切割mRNA的細胞蛋白，隨后在細胞產生相應蛋白之前將其自然降解，這就會阻斷細胞由特定遺傳序列制造蛋白質。Jonathan K. Watts教授說道，如果將細胞看成是文字處理程序中的一塊巨大的文本塊，siRNA就像是一個搜索和尋找功能，利用正確的字母組合，你就能找到文本中的任何單詞，或者在比喻中的任何遺傳序列。利用siRNA研究人員還能在mRNA被翻譯成蛋白質之前通過剔除特定的致病mRNA序列，從而來顛覆蛋白質的產生過程，進而有望治療人類的相關疾病。

　　在SARS-CoV-2小鼠模型中，研究者Watts及其同事能在細胞內成功運輸siRNA并使其結合并降解病毒的mRNA，研究人員所提出的靶向性序列存在于所有的SARS-Cov-2突變體中，包括δ和奧密克戎，而將這種化學修飾的siRNA運輸到動物模型機體中就能使其蛋白質的翻譯減少60%-80%的比例，這一水平就足以預防病毒感染了。優化這種化學支架是siRNA療法在肺部組織中的臨床應用的關鍵，當然還存在其它的運輸機制，比如脂質包裹的RNAs，其對于諸如肝臟等組織非常有效，但這種方法并不容易適應肺部。

　　通過利用化學修飾的核苷酸來制造siRNA，研究人員就能保護siRNA免于細胞的快速降解，這就會使得siRNA在肺部中停留的時間更長，并使其能避免機體的免疫反應。下一步研究人員將會應用這種新型的化學方法來將siRNA運輸到肺部并用于其它肺部疾病的治療，包括肺部纖維化和哮喘癥等。