γ珠蛋白重激活技術成功治療β0／β0重型地貧

8月4日，中南大學湘雅醫院血液科副主任醫師付斌與上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱邦耀生物）的劉明耀教授和吳宇軒博士科研團隊合作開展的臨床研究結果《CRISPR/Cas9介導的BCL11A增強子基因編輯治療兒童β0/β0輸注依賴性β-地中海貧血》，在《自然醫學》（Nature Medicine）上以論著形式在線發表，付斌為論文共同第一作者和共同通訊作者，湘雅醫院為論文共同通訊及共同第一單位。

這是亞洲首次成功實施的地中海貧血基因治療，也是世界首個通過CRISPR基因編輯技術重激活γ珠蛋白治療β0/β0型重度地中海貧血兒童并獲得成功的研究。研究先從患者體內提取造血干細胞，在實驗室重新激活胎兒期正常、出生后沉默的γ基因，通過表達患者自身的胎兒血紅蛋白，讓它代替β基因來行使攜氧功能，再將激活后的干細胞輸回患者體內，讓其生成正常的血細胞。

經過2年多的基礎研究和動物實驗等籌備工作，研究團隊于2019年12月啟動了這項采用基因編輯技術治療重型β地貧患者的臨床研究。在獲得倫理審批后，2020年5月，兩位重型β-地貧患兒輸注經過基因編輯后重激活γ珠蛋白表達的自體造血干細胞，患兒2周內重建造血，2個月血紅蛋白達正常范圍實現脫離輸血依賴，鐵過載逐步緩解，至今隨訪觀察期已經超過2年，均已經重返校園。

相與β0/β+型基因治療相比，β0/β0型患者由于兩個β基因均完全不表達，要達到臨床療效，對基因編輯的技術要求更高，γ珠蛋白激活的效率需要更高。本研究激活γ基因的重激活效率已超過90%，保證了穩定持久的臨床療效。在基因編輯過程未使用病毒作為載體，有效避免了病毒帶來的潛在的基因治療風險。在本研究的基礎上，邦耀生物的“BRL-101自體造血干祖細胞注射液”的臨床申請獲得國家藥監局藥品審查中心（CDE）受理。如果項目獲批，湘雅醫院將作為主要研究單位組織該項國內多中心臨床研究。作為國內首個成功基因編輯治療研究，本項研究被國際認可，不僅為國內基因治療領域的基礎和臨床研究提供了成功案例，也有助于促進大眾對基因治療的科學認識，也有助于推動國內對基因治療研究的監管，為后續基因治療領域的健康發展奠定了積極的良好基礎。

地中海貧血是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳性疾病，是一組因珠蛋白肽鏈合成障礙而導致的遺傳性溶血性貧血，在我國常見于廣東、廣西、海南和湖南等南方地區，但是隨著人群的遷徙，北方地區的患者逐漸增多。高發地區的地貧基因攜帶率超過25%，湖南省常住人口地貧基因攜帶率也高達7%，基因攜帶人數約500萬。根據珠蛋白基因缺陷的類型不同，地貧主要分成α地貧和β地貧。根據臨床癥狀不同，地貧又可分為靜止型、輕型、中間型和重型。重型地貧包括重型α地貧和重型β地貧，重型α地貧胎兒常于孕晚期胎死宮內或出生后數小時內死亡；重型β地貧患兒通常在出生后3-6個月開始出現癥狀，多表現為重度貧血、面色蒼白、肝脾腫大、黃疸、發育不良，如不進行規范治療多在10歲前即發生死亡。

重型地中海貧血的常規治療方法是規范性終身輸血和去鐵治療，不僅療效有限并往往發生鐵過載，患者的工作、生活和學習存在嚴重障礙，而且存在輸血困難、嚴重消耗血資源、社會醫療成本高昂等限制性因素。

異基因造血干細胞移植是目前公認的根治地貧的方法，但造血干細胞移植存在治療毒性、植入失敗和發生長期合并癥等可能。因此，尋找更加安全有效、適用性廣的重度地中海貧血治療方法成為亟待解決的問題。為了探索和開發更有效的地中海貧血治療新策略，在湘雅醫院血液科教授陳方平的指導下，付斌團隊與邦耀生物合作，共同研究在基因層面解決基因病的方案。

由于地中海貧血在全球分布，尤其在“一帶一路”沿線國家的地域高發，因此地中海貧血不僅是中國的健康問題，也是世界性社會公共健康問題。這一社會公共健康問題需要以政府為主導、行業為主體、社會各界力量共同參與才能有效解決。

作為專注于貧血類疾病和罕見病診療的臨床團隊，自2017年起，付斌帶領團隊在湖南省率先開展重型地中海貧血造血干細胞移植治療工作。為了解決供者來源困難導致的病情延誤，臨床研究團隊設計了高效、安全和經濟的地中海貧血單倍體移植方案并獲得成功，使得幾乎所有地貧患者均有供者可用。在此基礎上，付斌牽頭成立了湖南省遺傳學會罕見病專委會的血液移植和細胞治療學組以及中南大學湘雅醫院醫療聯合體骨髓衰竭性疾病聯盟，在省域范圍內與多家聯盟單位實現了醫療資源共享和患者全病程管理，為國內包括地貧在內的多種先天和后天骨髓衰竭性疾病以及多種罕見病患者提供綜合治療。