抗癌新星為何在肢端黑素瘤患者身上“低效”？

談癌色變，癌癥是全球的醫學難題。即便世界各地的科研人員都在苦尋抗癌新藥，但至今沒有能完全治愈癌癥的藥物面世。

在惡性腫瘤譜系中，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。這是一種來源于黑色素細胞的高度惡性腫瘤，多發生于皮膚，由于轉移率高、治療難度大，因此臨床預后差。幾年前，電影《非誠勿擾2》把黑色素瘤帶進了大眾視野。電影中，黑色素瘤使一個強壯的男人因不愿再忍受痛苦，最終跳海自殺。

流行病學調查數據顯示，2019年，美國黑色素瘤發病率為25.02/10萬，新發病人數達82053人，死亡人數達11906人。近年來，我國黑色素瘤發病率不斷增高，黑色素瘤發病人數已增至全球第三，死亡人數位列全球第二，治療費用高昂。

面對如此嚴峻的黑色素瘤診治局面，中南大學湘雅醫院皮膚病學學科帶頭人陳翔教授和黑色素瘤團隊劉洪教授、彭聰教授、粟娟副教授及趙爽博士等迎難而上，開展了長達20年的系列化研究，拓展了黑色素瘤的發病機制，不僅發現了抗癌新星PD-1抑制劑在治療國內黑色素瘤患者時“低效”的新機理，還提出了全新的診療策略，初步制定預測該藥物療效的模型，為黑色素瘤患者帶來福音。

“低效”的PD-1抑制劑

PD-1抑制劑主要是指靶向抑制免疫檢查點PD-1的單克隆抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。它本身并不直接殺傷癌細胞，而是通過激活患者自身免疫系統來抗癌。PD-1抑制劑于2014年9月上市后，接連被《科學》雜志、美國臨床腫瘤學會評選為“年度最大進展”，其發明人本庶佑博士也借此獲2018諾貝爾生理學或醫學獎。

PD-1抑制劑獨特地利用人體自身的免疫系統來幫助機體恢復抗腫瘤免疫反應，這一特性促使它成為多種癌種的重要治療選擇。由于PD-1抑制劑臨床療效頗佳，它已被美國FDA正式批準用于黑色素瘤、肝癌、胃癌等癌癥以及所有微衛星高度不穩定的實體瘤。因此，PD-1抑制劑被譽為“抗癌新星”。

黑色素瘤多發于成人，皮膚白皙的白種人發病率高，而深色皮膚的亞洲人和非洲人發病率較低，極少見于兒童。近年來，黑色素瘤的發生率和死亡率逐年升高，與其他實體瘤相比，其致死年齡更低。東亞黃種人中黑色素瘤患者也在不斷增加。

湘雅醫院皮膚病學科已有近百年歷史，在皮膚病臨床、科研領域取得了長足發展。早在2002年，該學科帶頭人陳翔教授就帶領團隊將研究目標瞄向對患者危害大的黑色素瘤，并率先組建黑色素瘤多學科診療團隊，成立國際黑色素瘤研究聯盟。

“湘雅醫院皮膚科黑色素瘤年治療量居全國皮膚科前列。”湘雅醫院皮膚科主任粟娟表示，中國人群黑色素瘤具有與歐美人群不一樣的特點，在類型上以手足部的肢端型和黏膜型多見，基因突變率低，容易發生淋巴結及皮下轉移等，更重要的是在諸多臨床研究中發現PD-1抑制劑的療效相較西方患者（臨床應答率不足40%）更差，應答率不足25%。

“針對中西方人群黑色素瘤的不同疾病特點，深入探究PD-1抑制劑在治療國內患者時‘低效’的原因，尋找新的診療策略變得迫在眉睫。”陳翔坦言。

人體內的腺苷在“作怪”

“目前，我國黑色素瘤發病人數已增至全球第三，死亡人數位列全球第二，疾病負擔很重。”陳翔表示，黑色素瘤是個世界級的醫學難題，我國IV期患者5年生存率只有4.7%。“這意味著100個晚期黑色素瘤患者中只有約5個可以存活超過5年。”

那么，PD-1抑制劑究竟為何在中國的黑色素瘤患者身上“低效”？為了探究其原因，湘雅醫院皮膚科團隊開展的長達數年的全方位系列研究。

前些年，國內對黑色素瘤的研究不夠深入，一些領域甚至還未涉足。“盡管已經預料到整個研究過程會很艱難，但我們仍組建了團隊，從黑色素瘤的發病機制著手開始研究。”陳翔表示，只有找到我國患者和國外患者的不同之處，才有可能結合國人的身體情況提高臨床療效。

“我們對黑色素瘤的認識還遠遠不夠。”劉洪舉例說，美國黑色素瘤患者的發病高危因素和紫外線照射密切相關，但我國患者的發病高危因素關聯尚不明確，美國在基礎研究、規范化治療等方面已經很成熟，我國在這方面相對滯后且治療不規范，主要基因突變譜系也有待研究。

“同時，我國晚期黑色素瘤治療存在諸多挑戰，比如免疫治療反應率低，20%至30%的起始有效患者會發生獲得性耐受。常見靶向治療靶點突變率低，高加索人群中有約50～75%存在突變BRAF、NRAS等基因突變，而我國低于25%。”劉洪說，急需研究基于我國遺傳背景的新功能靶標并針對性開展藥物研發。

其實，這些問題的根源，在于缺乏中國黑色素瘤多組學圖譜、精準診療的分子分型體系，以及分子標志物和治療靶點。

為了進一步認識黑色素瘤，上述團隊開展了黑色素瘤基因組學研究，結合333例黑色素瘤患者情況，首次繪制了黑色素瘤多組學圖譜，全面解析了中國的黑色素瘤發病機制等。

在此基礎上，該研究團隊通過采用基因編輯、靶向小分子化合物干預、高通量測序結合生物信息分析的方法，率先揭示了抑制腺苷-ADORA1受體信號，可調控黑色素瘤細胞中關鍵轉錄因子ATF3表達水平、上調黑色素瘤細胞PD-L1的表達，促進殺傷性CD8+T細胞的耗竭，進而促進腫瘤免疫逃逸。

“腺苷是構成機體能量來源ATP的核心代謝產物，可作配體參與調控細胞凋亡、細胞增殖、血管舒張、心臟節律、炎癥等多種生理和病理過程，是目前研究的熱點。我們發現，PD-1抑制劑在治療中國黑色素瘤患者時效果不佳，人體內的腺苷可能在其中起到重要作用。”陳翔表示。

通俗地說，腺苷可以通過激活其受體ADORA1高表達，促進人黑色素瘤細胞系的細胞體外生長，并促進了體內免疫缺陷異種移植鼠模型中腫瘤的進展。同時該信號可下調腫瘤細胞的PD-L1水平，從而降低機體對PD-1抑制的應答效率。

提升抗癌新星療效

找到了PD-1抑制劑治療效果不佳的原因之一后，如何解決這一問題，提升其治療療效？這又是一個關鍵性難題。

經過大量臨床前研究，陳翔、劉洪團隊證明了ADORA1靶向拮抗劑可以增強PD-1單抗治療黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的療效；通過回顧性分析接受抗PD-1單抗治療患者的治療前的腫瘤組織樣本，發現了腫瘤組織中ADORA1低，ATF3高或PD-L1高的患者應答率更高，預后更好。

為了找到一種有效的聯合治療策略，研究團隊還成功地研發出一種極具潛力的腫瘤免疫治療佐劑（蔗糖包裹埃米銀顆粒，簡稱埃米銀)。研究不僅驗證埃米銀在體內外可抑制黑色素瘤增殖、促進腫瘤浸潤CD8+T細胞活化、增強PD-1抑制劑療效新機制，還提出了埃米銀聯合PD-1抑制劑抗黑色素瘤增殖的聯合治療新策略。“我們不僅發現了PD-1抑制劑效果不佳的原因，還研究出結合PD-1抑制劑聯合治療的新方法。”陳翔說。

與此同時，中南大學生命科學學院與湘雅醫院合作設計并成功研制一種由納米黑磷、腺苷抑制劑和核酸適體組成的新型免疫刺激納米藥物。通過光熱效應和腺苷受體A2AR阻斷的協同作用，該藥物不僅能有效消融腫瘤細胞，還能削弱腫瘤胞外基質屏障，調節腫瘤免疫微環境，增強免疫細胞在腫瘤部位的浸潤與活性。

劉洪表示，該協同治療策略在黑色素瘤中產生了有效的免疫刺激和抗腫瘤療效，有效抑制了黑色素瘤生長，并具有良好的安全性，為黑色素瘤提供了潛在的治療方法。

“面對PD-1抑制劑在我國臨床應答率低下的治療困境，如何早期評估PD-1抑制劑對某個黑色素瘤患者是否有應答，這是臨床的困境。”陳翔表示，團隊已研發預測患者體內腺苷水平的模型，可讓患者接受治療前先通過預測模型初步預判PD-1抑制劑的療效。這樣便可從“診”和“療”的雙重策略上極大地提高國內黑色素瘤患者在PD-1抑制劑治療中的臨床獲益。

記者了解到，陳翔、劉洪等關于黑色素瘤的研究得到了國家自然科學基金重點項目、國家優秀青年基金、科技部重點研發計劃等的支持。目前，湘雅醫院研究團隊已在《癌細胞》（Cancer Cell）、《創新》（The Innovation》、《信號轉導靶向治療》（Signal Transduction Targeted Therapy）、《細胞與分子免疫》（Cellular & Molecular Immunology）、《癌癥研究》（Cancer Research）等權威學術期刊發表近20篇研究論文。

談到未來的研究目標，陳翔表示，健康中國是我國新時代經濟社會的發展戰略之一，人民健康是國家富強和民族昌盛的重要標志，為人民群眾提供全方位全周期健康服務是醫學科技工作者的神圣職責。“我們將通過‘臨床-基礎-臨床’的閉環式研究模式，進一步將基礎科研向臨床應用轉化，真正讓黑色素瘤患者獲益。”

相關論文信息：

1.  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.006

2.  https://rdcu.be/cUKrt

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35945204/

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/

5.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722036233?dgcid=coauthor