《自然·癌癥》：找到激活巨噬細胞的關鍵了

作為腫瘤治療的主流手段，放射治療（以下簡稱放療）由于其有效性以及安全性，得到了廣泛的應用[1-2]。然而，臨床治療結果表明，單獨使用放療，極少能根除腫瘤；由于其具有局部作用的特點，也難以抑制已轉移的腫瘤。因此，將放療與其他療法聯合使用，以達到系統性的腫瘤控制效果，是臨床研究中的熱點問題。

近年來，放療與腫瘤免疫療法的聯合應用層出不窮，部分放射免疫聯用策略也取得了喜人的結果。如聲名顯赫的PACIFIC療法，將放療、化療以及免疫檢查點抑制劑度伐利尤單抗聯合，就在局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療中大獲成功[3]。

雖然如此，放射免疫聯用策略仍面臨著一定的挑戰，其效果往往局限于部分癌種，無法抑制其他類型的腫瘤生長。針對不同癌種，探究特有的新型放射免疫聯用策略，有著重要的意義。

近日，斯坦福大學的Julien Sage領銜的研究團隊在Nature Cancer期刊發表重要研究成果[4]，為針對小細胞肺癌（SCLC）的放射免疫聯用策略，提供了一種新的思路。

他們發現，在臨床前SCLC腫瘤模型中，阻斷CD47分子，可激活巨噬細胞，增強放療對局部腫瘤的控制作用。該聯合療法還能誘導系統性的免疫反應，有效抑制遠端未放療側腫瘤的生長。

區別于常用的激活T淋巴細胞的免疫檢查點抑制劑，如抗PD-1抗體，他們的研究使用了抗CD47抗體來激活固有免疫中的巨噬細胞，促進吞噬作用，這也為臨床治療中制定合理的放射免疫聯用策略提供了新的靈感。

論文首頁截圖

已有研究表明，SCLC腫瘤細胞表面高度表達CD47分子，CD47可與巨噬細胞上的SIRPα分子結合，給巨噬細胞傳遞“別吃我”信號，從而削弱巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，并進一步影響抗原呈遞和后續的抗腫瘤免疫反應。

阻斷腫瘤細胞上的CD47分子，有助于恢復巨噬細胞的吞噬作用，激活固有免疫，加強對腫瘤的抑制作用，而放療也能激活固有免疫及適應性免疫，理論上來說，二者聯合能有效抑制腫瘤。Julien Sage團隊對此猜想進行了驗證，并揭示了其中的機制。

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研究人員首先使用缺乏T細胞、B細胞及NK細胞的免疫缺陷小鼠（NSG小鼠）建立SCLC腫瘤模型，并分別對小鼠進行5 Gy放療、抗CD47抗體治療或二者的聯合治療。

結果表明，雖然接受治療的小鼠腫瘤都受到不同程度的抑制，但是，聯合治療組的效果優于放療或抗CD47抗體治療組，腫瘤體積顯著減小，瘤內浸潤的巨噬細胞也顯著增多。

放療聯合抗CD47抗體，抑制腫瘤生長，增加巨噬細胞浸潤

而在免疫功能健全的荷瘤小鼠中，無論是使用藥物阻斷CD47，還是從基因層面敲除CD47，兩種方法也都能與放療聯合，對SCLC腫瘤產生較強的控制作用，這也提示研究人員，放療聯合抗CD47抗體帶來的抗腫瘤作用可能不依賴于T細胞，B細胞或NK細胞。

臨床治療中，放療往往只能對照射處的腫瘤產生抑制作用，極少引發全身性的抗腫瘤免疫反應并殺傷轉移灶腫瘤。那么，全身性阻斷CD47與局部放療聯合，是否能產生系統性的抗腫瘤免疫反應，殺傷未照射腫瘤，帶來遠隔效應呢？研究人員又進行了如下探索。

Julien Sage團隊于小鼠腹部雙側接種SCLC腫瘤細胞，分別對荷瘤小鼠進行抗CD47抗體治療及單側腫瘤5 Gy放療。相較于單獨放療或單獨抗CD47抗體治療，放療聯合抗CD47抗體有效抑制了放療側的腫瘤生長，且未放療側的腫瘤生長也顯著延緩。當使用聯合療法治療有肝部轉移灶的荷瘤小鼠，并測量同一只小鼠皮下腫瘤的體積時，也觀察到了這種遠隔效應。

放療聯合抗CD47抗體誘導了遠隔效應

前面我們說到，即使在缺乏T細胞、B細胞以及NK細胞的NSG小鼠中，放療聯合抗CD47抗體也能有效的抑制腫瘤生長，而且瘤內浸潤的巨噬細胞也變多了。其他實驗也表明，這種聯合療法抑制放療側的腫瘤生長，并引發了遠隔效應。研究人員推測，是不是巨噬細胞在這個過程中發揮了重要的作用呢？

答案是肯定的。單細胞測序結果表明，聯合治療后，未放療的腫瘤內炎性巨噬細胞顯著增多，流式細胞術也表明，未放療的腫瘤內，不僅巨噬細胞數量變多了，其吞噬能力也變強了。而使用抗CD8抗體令荷瘤小鼠體內的CD8+T淋巴細胞耗竭，對于聯合治療所帶來的遠隔效應并沒有影響。也就是說，巨噬細胞介導了放療與抗CD47抗體聯合療法所帶來的遠隔效應。

放療聯合抗CD47抗體誘導的遠隔效應依賴于巨噬細胞

基于以上數據，研究人員提出了一個新的問題，那就是在其他癌癥模型中，是否也可以使用該聯合療法，誘發系統性的免疫應答，帶來遠隔效應？

他們采用了MC38結腸癌模型，對荷瘤小鼠進行10 Gy放療及抗CD47抗體聯合治療。聯合療法有效誘導了放療側腫瘤的消退，也延緩了遠端未放療腫瘤的生長。表明該聯合療法的效果并不局限于SCLC腫瘤，在其他癌癥中也能“大顯身手”。

放療聯合抗CD47抗體可抑制結腸癌腫瘤生長并誘發遠隔效應

與SCLC不同的是，MC38腫瘤模型對于以激活T淋巴細胞為主的免疫檢查點抑制劑抗PD-1/PD-L1抗體有著較好的響應。對MC38腫瘤使用放療、抗CD47抗體及抗PD-1抗體三重聯合療法，不僅誘導了放療側腫瘤的消退，對未照射側的腫瘤還有著更好的抑制作用。

雖然放療與抗CD47抗體的聯合療法誘導遠隔效應不依賴T淋巴細胞，但是加入抗PD-1抗體后，激活的T淋巴細胞可能具有額外的抗腫瘤作用。

放療聯合抗CD47抗體及抗PD-1抗體，帶來更強的腫瘤抑制效果

總的來說，這項研究表明，對SCLC腫瘤而言，將放療與抗CD47抗體聯合使用，可激活體內的巨噬細胞，在控制放療側腫瘤同時，還能引起系統性的免疫反應，誘導遠隔效應的產生。如果該策略能轉化至臨床使用，將為轉移性SCLC患者甚至是其他腫瘤患者帶去福音。

參考文獻：

1. Jaffray DA. Image-guided radiotherapy: from current concept to future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(12):688-699. doi:10.1038/nrclinonc.2012.194.

2. Baumann M, Krause M, Overgaard J, et al. Radiation oncology in the era of precision medicine. Nat Rev Cancer. 2016;16(4):234-249. doi:10.1038/nrc.2016.18。

3. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379(24):2342-2350. doi:10.1056/NEJMoa1809697.

4. Nishiga Y, Drainas AP, Baron M, et al. Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect. Nat Cancer. 2022;3(11):1351-1366. doi:10.1038/s43018-022-00456-0

責任編輯丨王雪寧