《Cell》發現新細胞程序

　　Max Planck生化研究所（MPIB）和Ludwig-Maximilians大學（LMU）的科學家報道，除了阿爾茲海默癥、帕金森癥和亨廷頓病等神經變性疾病情況下的蛋白質聚集會對細胞功能造成損害，正常細胞中，持續制造的異常聚集傾向蛋白也會造成細胞呼吸系統局部故障。除非能被降解去除，否則偏愛躲在線粒體中的聚集物最終會阻礙細胞能量生產。

　　《Cell》文章報道，研究人員發現了細胞管理這種有毒聚集現象的質量控制系統。

　　錯誤折疊的蛋白質或有缺陷的模板通常具有黏性，喜歡聚集在一起。這種錯誤的蛋白質積累被認為與許多疾病進程有關。細胞自有的質量控制系統可以檢測并迅速破壞有缺陷的蛋白質。

　　蛋白質由核糖體生成，當核糖體遇到受損模板而出現停頓時，錯誤折疊就可能隨之而來。如果這種核糖體相關質量控制機器（ribosome-associated quality control machinery，RQC）工作不順暢的話，有缺陷的蛋白就會被排放到細胞質中，積累形成毒性聚集物。

　　之前的報道表明，聚集機制由被添加在缺陷蛋白CAT-尾-C-末端丙氨酸-蘇氨酸序列造成。至今，已經有研究聚焦RQC如何識別和清除胞液核糖體障礙。MPIB和LMU的合作組的最新文章查明了對應線粒體的核糖體障礙蛋白清除機制。

　　線粒體功能障礙不僅在糖尿病等代謝疾病中起作用，在神經退行性疾病也起重要作用。因此，線粒體被稱為細胞的“阿喀琉斯之踵”。 致力于線粒體研究的LMU生物醫學中心細胞生物學系的Walter Neupert和他的團隊發現，正常細胞在沒有任何壓力的情況下也會持續生產錯誤蛋白。顯然，線粒體呼吸系統副反應生產的活性氧（ROS）會破壞DNA、RNA和蛋白質。為了確定線粒體中的聚集現象如何產生，他們向MPIB從事蛋白質聚集體研究的F.-Ulrich Hartl團隊尋求合作。

　　“CAT尾蛋白特別影響線粒體功能，一旦CAT尾蛋白導入線粒體就會形成聚集體，作為一顆種子，最終滾雪球一般與無缺陷的正常蛋白結合，”文章一作Toshiaki Izawa解釋道。“這些蛋白包括線粒體分子伴侶和蛋白酶，一旦它們被卷入雪球就無法有效執行本來的功能，例如修復受損蛋白和消除堵塞蛋白。于是，形成了一個惡性循環，最終破壞整個分子發電廠，關閉ATP生產。”

　　mitoRQC通路

　　“由于CAT尾的附著方式很狡猾，通過細胞質的降解機器無法消除線粒體蛋白。因此，細胞不得不開發出另一種策略以消除線粒體缺陷蛋白和異常堵塞，以維持細胞內平衡。”共同一作Sae-Hun Park說。“我們發現胞漿蛋白Vms1是這一新途徑（被稱為mitoRQC）的關鍵組成部分。”

　　Vms1通過減少核糖體CAT加尾能抑制毒性影響，不僅預防了聚集現象還能指導異常多肽進入內線粒體質量控制系統（intra-mitochondrial quality control systems）。研究結果證明，線粒體毒性蛋白積累可能是神經退行性疾病的原因之一。新細胞蛋白質量控制機制的發現有可能會推動疾病治療進展。