《Cell》子刊：干細胞技術“熄火”關節炎癥

　　“當看到組織內的細胞們迅速釋放TNF-α，消滅炎癥時，我們相信這種基因改造策略也可以工作于其他反饋依賴型系統。例如糖尿病，我們很有可能制造出能感知葡萄糖并激活胰島素的干細胞，利用多能干細胞（pluripotent stem cell）的強大分化能力，和CRISPR的刪除和插入技術，類似的策略能治療許多疾病。”

　　利用新的基因編輯技術，研究人員重新組裝了老鼠干細胞，讓它們與關節炎和其他慢性疾病炎癥對抗，這種經改造后的干細胞被稱為“自發型再生治療改良干細胞（Stem cells Modified for Autonomous Regenerative Therapy ，SMART cell）”，能發育為軟骨細胞并生產抗炎生物藥物，在理想情況下，SMART細胞將使關節炎患者煥發新生，保護關節和其他組織免受慢性炎癥損傷。

　　圣路易斯華盛頓大學醫學院與Shriners兒童醫院、杜克大學、Cytex Therapeutics公司的研究人員合作，開發了這種細胞。研究者們首先將小鼠尾部皮膚細胞誘導為干細胞，然后使用CRISPR基因編輯手段，將炎癥反應的關鍵基因替換成釋放生物藥物的抗炎基因。4月27日該研究成果現已經被發表在《Cell》子刊《Stem Cell Reports》。

　　 “我們的目標是重新包裝干細胞，使其成為關節炎的治療疫苗，在機體需要時，釋放抗炎類生物素，”圣路易斯華盛頓大學醫學院的矯形外科教授、本文通訊作者Farshid Guilak說。“要做到這一點，我們需要創造一種智能細胞”

　　現在市面上有許多關節炎藥物——包括依那西普（Enbrel），修美樂（Humira），類克（Remicade）等，這些藥物主要攻擊一種被稱為TNF-α腫瘤壞死因子的炎癥促進分子。這些藥物的問題在于針對性不強，會干擾全身的免疫系統，引發患者產生容易感染等副作用。

　　“我們要用我們的基因編輯技術開發一種只針對關節的治療藥物，達到不影響其他機體炎癥反應的目的，”Guilak說。“如果工程細胞只在局部范圍內工作，并且是在有炎癥信號釋放時才進行炎癥封閉的話，這一戰略就是可行的。”

　　作為研究的一部分，Guilak和他的同事將老鼠干細胞培養在試管中，然后利用CRISPR技術將炎癥傳遞劑替換為TNF-α抑制劑。“利用合成生物學工具，我們發現我們可以重編程干細胞的炎癥反應程序，”本文第一作者、加州大學舊金山研究所的博后研究員Jonathan Brunger博士說。

　　培養幾天后，研究人員誘導修飾好的干細胞發育成軟骨細胞，并組裝成軟骨組織。進一步的研究表明，該軟骨組織能夠免受炎癥侵襲。“我們將原本的細胞炎癥通路改道成了生產保護性藥物的通路，”Brunger說。

　　為了便于觀察，研究人員還將一段“遇炎癥即變色”的程序寫入了由干細胞形成的軟骨細胞。最近，Guilak團隊已經開始在類風濕性關節炎等炎癥疾病小鼠模型上開展SMART細胞抗炎功能實驗。如果SMART能在動物模型上重現它的功能，便可進而發展成臨床治療手段。自發地、智能地釋放TNF-α抑制劑，在特定的區域保護人工合成的軟骨細胞和天然軟骨細胞。

　　Guilak 解釋道：“當看到細胞們迅速釋放TNF-α，消滅炎癥作用時，我們相信這種基因改造策略也可以工作于其他反饋依賴型系統。例如糖尿病，我們很有可能制造出能感知葡萄糖并激活胰島素的干細胞，利用多能干細胞（pluripotent stem cell）的強大分化能力，和CRISPR的刪除和插入技術，類似的策略能治療許多疾病。”

　　著眼于該方法的進一步應用，Brunger補充說，“用Smart干細胞構建有活力的、能響應周圍環境的生命組織，讓再生醫學研究往前更進一步。”