《Cell》揭示癌癥耐藥的根源

　　據估計，大約有5-10%的乳腺癌和卵巢癌是家族性的，也就是說這些腫瘤都是由于遺傳自父母的基因如BRCA1或BRCA2發生突變所引起。在當前的臨床實驗中，采用PARP抑制劑來治療攜帶這些突變的患者顯示出了令人鼓舞的結果，使得PARP抑制劑成為了一種新的可供選擇的個體化癌癥治療方案。然而，最近的研究顯示，其中部分的患者會對它產生耐藥，導致新治療不再有效。

　　西班牙國家癌癥研究中心研究員óscar Fernández-Capetillo領導研究小組，與美國國家癌癥研究所的研究人員展開合作，在一項新研究中揭示了具有BRCA1和BRCA2突變的腫瘤，對PARP抑制劑藥物不再有反應的原因。

　　Fernández-Capetillo研究小組的研究人員María Nieto-Soler說：“PARP抑制劑只對某一DNA修復機制受損的腫瘤，例如包含BRCA1/2突變的腫瘤有毒性作用。”

　　據研究人員所說，當這些腫瘤不僅具有BRCA1和/或BRCA2突變，并且有諸如53BP1或PTIP等抑制DNA修復的蛋白發生二次突變時，便出現了問題。在這些情況下，突變相互之間進行補償，腫瘤細胞恢復它們的DNA修復能力，藥物便不再起作用。

　　Fernández-Capetillo說：“這是第一次證實，當腫瘤面對特異性治療(在這種情況下是PARP抑制劑)時，二次突變可使得腫瘤對治療產生耐受。”

　　二次突變的新診斷測試

　　當研究人員將不同的治療進行比較時，他們發現具有BRCA1和/或BRCA2突變的這些腫瘤，也顯示53BP1或PTIP突變，相比于個體化治療，采用順鉑標準療法更為有效。

　　Fernández-Capetillo 說：“這些數據表明，只有僅具有BRCA1和/或BRCA2突變的患者，而不包括具有我們所描述的二次基因的患者，是采用PARP抑制劑進行有效個體化治療的候選者。我們的結果表明，對于顯示BRCA基因缺陷的家族性乳腺癌和卵巢癌的患者，在決定他們的治療方案前有必要對53BP1和PTIP基因進行評估。”

　　就這一點，研究人員想告誡提供個體化治療的醫療護理人員：他們面臨的挑戰除了尋找對新藥物化合物敏感的藥物標記物，還需要尋找二次抗性的標記物，以顯著改善治療的結果。