“復興”平臺逆轉最“毒”乳腺癌免疫耐藥困境

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科教授邵志敏、江一舟團隊，構建了全球首個乳腺癌領域逆轉免疫治療耐藥的臨床研究平臺“復興”，并針對既往免疫治療耐藥、后續幾乎“無藥可醫”的轉移性三陰性乳腺癌患者開展“色甘酸鈉+免疫治療”創新靶向免疫治療策略臨床研究，將患者治療的有效率從既往的約10%大幅提升到50%。6月25日，相關研究發表于《自然-醫學》。

乳腺癌是目前全球女性發病率最高的惡性腫瘤。其中，約占乳腺癌總體人群15%左右的三陰性乳腺癌，因惡性程度高、患者生存時間較短，有最“毒”乳腺癌之稱。以PD-1抑制劑為代表的免疫療法已經成為三陰性乳腺癌的重要治療手段，但超過50%患者會發生免疫治療耐藥。

研究團隊結合人工智能技術與多模態數據分析，整合了來源于亞洲、歐美人群患者的多維度信息，構建首了個匹配免疫治療療效的初治三陰性乳腺癌高分辨率檢測隊列，從而精確鑒定乳腺腫瘤微環境復雜調控網絡。

實驗結果表明，三陰性乳腺癌肥大細胞具有顯著的系統異質性與表型可塑性，在不同人群中存在三種狀態，其中抗原呈遞狀態的肥大細胞浸潤水平與抗PD-1免疫治療臨床獲益相關。抗原呈遞肥大細胞能夠發揮抗原吞噬、加工、呈遞的全鏈條功能，激活腫瘤特異反應性T細胞。進一步地，研究團隊構建了相應的小鼠模型，驗證了三陰性乳腺癌“肥大細胞-CD74-腫瘤響應性T細胞-三級淋巴樣結構”的正反饋通路。

進一步地，研究團隊納入了484例三陰性乳腺癌患者，發現對于原發性和轉移性患者，基線腫瘤抗原呈遞肥大細胞浸潤均為抗PD-1免疫治療獲益的獨立預測因素。此外，研究團隊結合6種小鼠模型、超過100例人源患者類器官混合培養模型進行實驗和分析，發現臨床常用的抗過敏藥物色甘酸鈉具有促進抗原呈遞肥大細胞功能、逆轉免疫治療耐藥的潛在應用價值。

在此基礎上，研究團隊啟動了“復興”臨床研究平臺。在納入該項研究的患者中，100%接受過免疫治療、100%接受過紫杉類化療藥物、90%接受過抗血管靶向治療、40%具有超過3處的轉移灶、30%接受過2線以上治療，目前在臨床上認為幾乎“無藥可治”。研究結果顯示，聯合使用色甘酸鈉的靶免聯合方案的腫瘤客觀緩解率達50%，治療有效率提高近4倍。同時，該聯合方案安全性可控，尚未觀察到新的不良反應，可實現臨床的安全管理。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03776-7