一喝酒就臉紅的“東亞”突變基因，增加冠狀動脈疾病風險

　　明明才喝一小杯，也沒有醉的感覺，但就會滿臉通紅，感覺像是過敏，可能還會被朋友調侃怎么酒量這么差。其實，這種癥狀被稱作酒精臉紅反應（Alcohol flush reaction）或亞洲紅臉癥（Alcohol flushing syndrome，簡稱AFS），簡稱亞洲紅臉（Asian flush）。AFS是酒精代謝過程中出現故障，導致出現“中毒”的一種表現。由于這種先天的不足，AFS人員應盡量少飲酒。

　　一般人在飲酒后，酒精會被體內的乙醇脫氫酶（Alcohol dehydrogenases，簡稱ADH）分解成乙醛。乙醛會被乙醛脫氫酶（Aldehyde dehydrogenase 2，簡稱ALDH2）進一步分解成乙酸。在此過程中，產生的中間產物乙醛具有生物毒性，為一級致癌物。所幸身體里的ALDH2能夠將乙醛代謝掉，轉化為無毒的乙酸，并最終分解為二氧化碳和水。一喝酒就臉紅的人就是缺乏ALDH2，而使乙醛在體內堆積，造成臉紅、心跳加快、頭痛和惡心反胃的癥狀。喝酒會臉紅的人，除了臉紅之外，頸部、肩膀甚至全身，也可能會發紅。

　　ALDH2是酒精代謝第二步中的關鍵酶，對于解毒有毒醛類至關重要。喝酒臉紅的人攜帶ALDH2基因突變（ALDH2*2），該突變導致ALDH2基因上E504K位置的谷氨酸被賴氨酸取代，改變底物進入ALDH2催化活性位點，使ALDH2酶活性降低，無法快速分解乙醛。此外，ALDH2*2通過增加內皮細胞的氧化應激和炎癥，導致人體血管功能受損，與多種神經疾病、心血管病、皮膚病、藥物代謝異常和不同類型的癌癥相關。

　　冠狀動脈疾病（CAD）是一種由多種遺傳和環境因素相互作用引起的復雜疾病，而飲酒是CAD的危險因素。盡管在對非亞裔個體的研究中乙醇不是導致CAD的主要因素，但東亞人種的高ALDH2*2攜帶，意味著它可能對亞裔有重大影響。因此，確定ALDH2*2和飲酒對CAD的綜合影響，來制定預防策略對降低ALDH2*2攜帶者的CAD風險至關重要。

　　就CAD而言，內皮細胞（EC）是血管壁的重要組成部分，通過調節血管張力和結構在維持心血管穩態中發揮關鍵作用。EC功能障礙與多種人類心血管疾病有關，是導致CAD的主要原因。ALDH2*2可增加血管炎癥，從而與EC功能障礙相關。然而，ALDH2*2誘導的EC功能障礙的詳細機制仍不清楚。

　　1月25日，斯坦福大學研究團隊在Science Translational Medicine上發表了題為“SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant ”的研究成果。該研究表明，導致喝酒后面部發紅的ALDH2基因突變通過誘導EC功能障礙，增加CAD風險。此外，已獲得FDA批準上市的藥物SGLT2抑制劑Empagliflozin（恩格列凈，2型糖尿病藥物）能夠預防和治療ALDH2基因突變相關的EC功能障礙。

　　研究人員在日本生物銀行的一項大型全基因組關聯研究（GWAS）中發現，ALDH2*2是與CAD相關的最強的單核苷酸多態性之一；內皮功能的臨床評估表明，攜帶ALDH2*2的人類參與者在輕度飲酒后表現出血管舒張功能受損；使用人類誘導的多能干細胞衍生的ECs（iPSC-ECs）和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究人員在體外模擬了ALDH2*2誘導的EC功能障礙，證明了氧化應激和炎癥標志物的增加以及一氧化氮（NO）生成和血管形成能力的降低，且乙醇暴露進一步加劇了這種情況；隨后發現，SGLT2i（如：恩格列凈）可減輕ALDH2*2相關的EC功能障礙；對ALDH2*2敲入小鼠的研究進一步證明，恩格列凈可減輕體內ALDH2*2介導的血管功能障礙；從機制上講，恩格列凈抑制Na+/H+交換器1（NHE-1）功能，并激活AKT激酶和內皮NO合酶（eNOS）通路，以改善ALDH2*2誘導的EC功能障礙。

　　這些發現表明，鑒于內皮細胞在血管功能中具有關鍵作用，ALDH2*2攜帶者應謹慎飲酒，因為即使是極少量的飲酒也會損害其內皮功能。此外，恩格列凈可通過抑制NHE-1活性并恢復AKT和eNOS信號傳導，可能會降低該人群患CAD的風險。因此，從健康的角度來說，ALDH2*2攜帶者不適合酒桌上的觥籌交錯。無論是對自己還是對他人，飲酒或勸酒行為都應當基于負責任的角度適可而止！