一種有效克服套細胞淋巴瘤中依魯替尼的耐藥性的新藥

　　套細胞淋巴瘤是一種B細胞惡性腫瘤，通常對布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTK)伊魯替尼(Ibrutinib)的初始治療有反應。但不幸的是，由于科學家尚未完全理解其中的原因，療效通常是短暫的。

　　近日，美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的一項研究表明，一種小分子藥物可能有助于克服套細胞淋巴瘤患者對Ibrutinib治療地幔細胞淋巴瘤的耐藥性。

　　該藥物名為IACS-10759，是MD安德森治療開發部從概念發展到臨床試驗的第一個療法。這是一種獨特的藥物發現引擎，旨在滿足患者需求。IACS-10759目前正處于急性髓性白血病以及實體瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗中。

　　研究結果已發表在5月8日的Science Translational Medicine上，該研究探討了該藥物對Ibrutinib耐藥的套細胞淋巴瘤治療效果。

　　這項研究使用源自三種不同患者的異種移植小鼠模型和標本的基因組分析，探索了代謝重編程與癌細胞生長、轉移和治療耐藥之間的聯系。代謝重編程是腫瘤生物學的一個新興標志，腫瘤細胞的生長和存活依賴于兩個關鍵的代謝過程，即糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)。

　　研究負責人、淋巴瘤和骨髓瘤研究所教授Michael Wang說，為了研究iACS-10759的治療效果，我們利用源自一名患者腦脊液中分離出的腫瘤細胞，建立了一種對IACS-10759耐藥的B細胞淋巴瘤小鼠模型。該患者的腦脊液中的腫瘤細胞對包括iruninib在內的多種療法沒有反應。我們發現，對OXPHOS和谷氨酰胺酶的代謝重編程與套細胞淋巴瘤的治療耐藥有關，這是一種臨床預后不佳且無法治愈的B細胞淋巴瘤。用IACS-10759抑制OXPHOS會在體內和體外對Ibrutinib耐藥的源自患者的癌癥模型中產生明顯的生長抑制。

　　美國臨床試驗主要集中在PI3K/AKT/mTOR途徑，在復發和/或難治性淋巴瘤中的應用，但到目前為止臨床成功有限。Wang的團隊證明了谷氨酰胺酶和OXPHOS似乎是Ibrutinib耐藥的套細胞淋巴瘤細胞中一種突出的能量代謝途徑。

　　Ibrutinib于2013年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤，目前被用作一線療法。該藥具有抗腫瘤活性，總有效率為68%，中位生存期為18個月。

　　根據聯合通訊作者、基因組醫學助理教授Linghua Wang博士的說法，由于Ibrutinib復發后的一年生存率為22%，因此迫切需要找到治療套細胞淋巴瘤的替代療法。他表示，這項研究證明了開發多種癌癥代謝途徑，特別是OXPHOS和谷氨酰胺酶，是非常有必要的，以提高套細胞淋巴瘤和其他淋巴瘤的臨床療效。“

　　該團隊正在進行進一步的研究與I期淋巴瘤試驗，包括一組耐Ibrutinib的患者隊列。

　　論文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/11/491/eaau1167