三管齊下遏制癌癥復發

　　肺癌是全世界癌癥死亡的主要原因，每年引起約159萬人死亡。部分原因是由于，癌癥常常會在似乎治療成功之后再次復發。復發的癌癥往往可抵抗化療和其他最初緩解它的藥物。根據以色列魏茨曼研究所Yosef Yarde教授帶領的一項新研究表明，一種三管齊下的方法，可以遏制一種侵襲性肺癌的復發。延伸閱讀：Cell Reports：肺癌是如何擴散的？。

　　Yarden稱，這項研究開始于臨床試驗中一些令人困惑的結果。一類相對常見的肺癌——細胞膜上的受體（稱為表皮生長因子受體）攜帶特定的突變，可通過一種“特效藥”得以治療。這種藥物可抑制生長信號進入細胞，從而阻止腫瘤的致命性進展和擴散。但在一年之內，攜帶這種突變的患者體內，總是有新的癌細胞生長出來，這通常是由于另一個EGFR突變。為了防止這種情況的發生，研究人員曾試圖使用另一種藥物，目前用于治療結直腸癌的一種抗體。這種藥物也能通過阻止EGFR，妨礙生長信號的傳遞。即使抗體藥物本應該能夠有效地阻止EGFRs——生長受體，包括由第二突變產生的那些受體，但是，這種藥物用于肺癌治療的臨床試驗，并沒有產生結果。Yarden稱，這一發現與我們所了解的關于“腫瘤產生耐藥性的方式”的一切都背道而馳。

　　癌細胞如何設法規避抗EGFR抗體的阻斷效果？六月二日在《Science Signaling》發表的這項新研究中，Yarden和他的學生Maicol Mancini發現了“當癌細胞暴露于受體抑制性抗體時，所發生的事情”。

　　Yarden稱，被阻斷的受體有“兄弟姐妹“——其他可以加速這一工作的受體。的確，研究小組發現，當主受體（EGFR）繼續被阻斷時，細胞的一個通信網絡就被改道，從而導致“兄弟姐妹”受體代替原來的受體出現在細胞膜上。被細微調整的抗體并不能阻止這一切，因此癌細胞再一次“開始工作”。研究人員發現，在新的網絡中蛋白質鏈的溝通，最終可導致“兄弟姐妹”生長受體的出現。這種新的網絡可以過度彌補原有受體的缺乏，使其比原來的更糟。此外，該團隊發現，重組的網絡有時會包括另一個分子的參與，稱為受體酪氨酸激酶MET，它可特異性結合其中一個“兄弟姐妹”受體。這個信號分子通常存在于轉移癌中。

　　一旦研究人員發現如何打破這種阻塞，他們就開始建立一道更好的防線。Yarden和他的團隊制備了新的單克隆抗體，能夠靶定兩個主要的生長受體“兄弟姐妹”，稱為HER2（乳腺癌藥物赫賽汀靶的靶點）和HER3。他們的想法是，總共產生三種抗體——兩種新的抗體和原有的抗EGFR抗體，開取代治療耐藥性。事實上，在分離的腫瘤細胞中，應用三重治療可阻止它們完成繼續接收生長信號所必需的重組。

　　接下來，研究團隊在攜帶第二種抗性突變的肺癌小鼠模型中，嘗試了三管齊下的方法。在這些小鼠中，腫瘤的生長幾乎完全被遏止。更重要的是，進一步的研究表明，這種治療方法可抑制腫瘤的生長，同時只留下健康細胞。

　　雖然在這種三重治療方法應用于臨床之前，還需要進行更多的研究，但是Yarden希望，它不僅會改變肺癌的治療方案，而且會改變我們對于耐藥機制的理解。他補充說，通過阻斷一個單一靶標的治療方法，會導致一種反饋回路，最終引發癌癥的復蘇。如果我們能預測“當我們阻斷癌細胞繼續增殖所需要的生長信號時，癌細胞會做出什么反應？”，我們就可以采取先發制人的措施來防止這種情況發生。