上海交大NatureMedicine發表癌癥研究新成果

　　來自上海交通大學醫學院、國家人類基因組南方研究中心和柏林大學夏麗特醫學院等處的研究人員在復發性的兒童ALL中發現了一些負反饋-缺陷性PRPS1突變，證實它們可以驅動對6-巰基嘌呤(6MP)耐藥。這一研究發現發表在5月11日的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上。

　　上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心的周斌兵（Bin-Bing S Zhou）教授、湯靜燕（Jingyan Tang）教授以及國家人類基因組南方研究中心的王升躍(Shengyue Wang)研究員是這篇論文的共同通訊作者。

　　急性白血病是兒童最常見的惡性腫瘤之一。兒童急性白血病分急性淋巴細胞白血病和急性非淋巴細胞白血病 ,其中前者占 70 %。兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）的治療在過去30年已取得了顯著進步，聯合化療、造血干細胞移植和支持治療使ALL患兒的5年無病生存率（EFS）接近80%。然而挑戰依然存在，20%左右患兒可由于高度耐藥而復發。

　　6MP是兒童維持治療的核心藥物之一，它屬于抑制嘌呤合成途經的細胞周期特異性藥物，化學結構與次黃嘌呤相似，因此能競爭性抑制黃嘌呤的轉變過程。6MP進入體內，在細胞中必須由磷酸核糖轉移酶轉為6-巰基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性。

　　6MP的主要作用環節有二：（1）通過負反饋作用抑制酰胺轉移酶，因而阻止1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PPPP）轉為1-氨基-5-磷酸核糖（PRA）的過程，干擾了嘌呤核苷酸合成的起始階段；（2）抑制復雜的嘌呤物間的相互轉變，即能抑制次黃嘌呤核苷酸轉為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程，同時6MP還抑制輔酶I(NAD+)的合成，并減少了生物合成DNA所必需的脫氧三磷酸腺苷(dATP)及脫氧三磷酸鳥苷(dGTP)，因而腫瘤細胞不能增殖，6MP對處于S增殖周期的細胞較敏感，除能抑制細胞DNA的合成外，對細胞RNA的合成亦有輕度的抑制作用。 6MP治療白血病常可產生耐藥現象導致ALL復發，目前對于產生這種耐藥的分子機制尚不是很清楚。

　　在這篇文章中研究人員報告稱采用全外顯子組測序，他們在6.7%（24/358）的復發性B細胞ALL(B-ALL)病例中鑒別出了一些復發特異性的PRPS1突變。PRPS1可以編碼一種限速嘌呤合成酶。他們發現，所有具有這些PRPS1突變的個體都在治療早期復發，在臨床復發前突變ALL克隆便呈指數增長。

　　通過對這些PRPS1突變開展功能分析，研究人員揭示出了與降低6MP對嘌呤核苷酸從頭合成的反饋抑制，及競爭性抑制6MP激活相關的一種新的化學耐藥機制。值得注意的是嘌呤核苷酸從頭合成抑制劑洛美曲索（lometrexol）可以有效破壞PRPS1突變驅動的耐藥。

　　這些結果證實了組成性激活嘌呤核苷酸從頭合成在6MP耐藥中的重要作用，從而為復發及6MP耐藥的ALL提供了一種治療新策略。