上海同濟大學Nature發表瘧疾研究重要發現

　　來自上海同濟大學醫學院、法國巴斯德研究所、法國國家科學研究院等機構的研究人員，證實核酸外切酶介導的新生（nascent）RNA降解導致了與重癥瘧疾相關的一些基因沉默。這一研究發現發表在6月29日的《自然》（Nature）雜志上。

　　同濟大學醫學院的張青鋒（Qingfeng Zhang）研究員和法國巴斯德研究所的Artur Scherf教授是這篇論文的共同通訊作者。張青鋒長期從事瘧疾等重要傳染性疾病防治相關的基礎和應用研究，主要致力于惡性瘧原蟲等病原體免疫逃避和致病 相關基因的表達調控機制研究，以及重組疫苗的研制等。

　　瘧疾(Malaria)是由按蚊傳播感染瘧原蟲而引起的一種全球嚴重的傳染病。目前全球有約40%的人口處于瘧疾威脅下，每年有3億-5億臨床病例，至少100萬人死于瘧疾。死亡病例絕大多數是由重癥瘧疾引起，其中一腦型瘧多見。瘧原蟲的細胞粘附及其導致的毛細胞血管阻塞是腦型瘧重要的發病機制。這種粘附由惡性瘧原蟲分泌的惡性瘧原蟲紅細胞膜表面蛋白1（PfEMP-1）介導。

　　PfEMP-1是Var家族基因編碼產物。基因組數據表明該家族共有約60個Var基因。根據上游序列同源性，可將Var基因分為upsA、 upsB、upsC、upsD和upsE等五個亞類。對坦桑尼亞、巴布亞新幾內亞等瘧疾流行區兒童患者的調查研究表明，惡性瘧原蟲的致病力與其表達的 Var基因類型密切相關，重型瘧疾的發生與A或B類Var基因的表達有關，而輕微或無癥狀瘧疾則與C亞類Var基因的表達相關。

　　鑒于PfEMP-1在惡性瘧原蟲致病和免疫逃避過程中的重要作用。PfEMP-1抗原變異機制一直是研究的熱點。早期的研究發現，多拷貝、重組頻率 高的Var基因具有獨特的轉錄調控模式：惡性瘧原蟲在一個生長周期中只能表達一個Var基因，而每一代瘧原蟲表達的Var基因不盡相同，導致瘧原蟲高度的 抗原變異。進一步的研究顯示，這種抗原變異與轉錄水平上的基因沉默以及相互排斥性表達有關。

　　在這篇文章中研究人員揭示出了一種全新的基因沉默機制：核酸外切酶介導的新生RNA降解控制了與重癥瘧疾相關的一些基因的沉默。他們鑒別出了一種新型的染色質相關核糖核酸外切酶PfRNase II，證實其通過標記出upsA Var基因的 轉錄起始位點和內含子-啟動子區域，導致短壽的隱蔽（cryptic ）RNA控制了upsA Var基因沉默。攜帶缺陷PfRNase II基因的瘧原蟲會生成全長的upsA Var轉錄物和源于內含子的反義長鏈非編碼RNA。穩定upsA Var轉錄物的存在克服了單等位基因表達，導致了個別感染紅細胞表面同時表達upsA亞類和upsC亞類的PfEMP1蛋白。此外，研究人員還觀察發現重 癥瘧疾患者相比于無并發癥瘧疾患者體內upsA亞類Var基因轉錄水平增高，而PfRNase II轉錄與upsA亞類Var基因的轉錄水平呈反向相關。在重癥瘧疾患者中PfRNase II表達下降與upsA Var基因基因調控相關聯，表明PfRNase II在重癥瘧疾中起至關重要的作用。

　　新研究揭示了瘧原蟲中一種從前未知的轉錄后基因沉默機制。確定了瘧原蟲蛋白RNase II控制了重癥瘧疾患者中與發病相關的一些致病基因的表達，這有可能促使開發出一些新策略來降低瘧疾的死亡率。