上海有機所硫肽類抗生素的生物合成研究取得重要進展

反應過程圖

　　許多具有生物活性的肽類天然產物都擁有羧基末端酰胺化的結構。酰胺的形成一般由天門冬氨酸合成酶類蛋白所催化，其過程包括以谷氨酰胺為底物原位生成氨，后者進攻由ATP活化的羧基基團而產生酰胺并伴隨谷氨酸、AMP和PPi的釋放。此外，很多動物激素的末端酰胺形成則包含一個二價金屬離子依賴的氧化過程，通過羧基端延伸的甘氨酸殘基Cα-位上羥基的引入而去烷基化，生成酰胺并釋放乙醛酸。與上述兩種常見的方式明顯不同，中科院上海有機化學研究所生命有機國家重點實驗室的研究人員，在硫肽類抗生素的生物合成途徑中發現了一種內源性、非氧化的新型酰胺化形成機制。

　　硫肽類抗生素是一類富含元素硫、結構被高度修飾的聚肽類天然產物，所有的成員都具有一個以6元雜環為核心、由多個5元雜環和脫水氨基酸所組成的環肽結構。大多數硫肽類抗生素具有良好的抗菌活性，其中部分成員對多種耐藥性的條件致病菌具有極強的殺傷效果。上海有機所的研究人員近期揭示了硫肽生源途徑的共同特點，即以一條核糖體來源的前體肽（NosM）為底物，經過保守的翻譯后修飾而形成特征性的框架結構（Chem. Biol. 2009, 16, 141; ACS Chem. Biol. 2009, 4, 855; Mol. BioSyst. 2010, 6, 1180）。這一發現引起了廣泛的關注和興趣（亮點評述：SciBX 2009, 2(10)， DOI: 10.1038/SciBX.2009.423; Angew. Chem. Ind. Ed. 2009, 48, 6770; Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 153）。

　　經過進一步的努力，最近該課題組研究人員以通訊的形式報道了硫肽成員諾絲七肽（nosiheptide）生物合成途徑中一個新型蛋白NosA的功能（J. Am. Chem. Soc. 2010，132(46), 16324-16326）。NosA作用于一個末端為雙脫水丙氨酸的硫肽中間產物（來源于前體肽NosM）以催化酰胺的形成：首先，末端的脫水丙氨酸殘基異構形成甲基亞胺，在水分子的親核進攻下生成水合產物；接著，后者通過C-N鍵的斷裂來完成諾絲七肽合成的最后一步反應，形成末端酰胺的同時釋放出丙酮酸。這一機制在含吲哚側環的硫肽成員生物合成途徑中具有普遍性，其底物特征在于前體肽在羧基端帶有一個額外延伸的絲氨酸。NosA蛋白功能的發揮有賴于絲氨酸在早期的翻譯后修飾過程中脫水形成烯胺的結構，其轉化側鏈開環底物的能力為運用組合生物合成的技術改變硫肽末端的功能性提供了選擇。