上海生科院：臨床條件下腫瘤微環境因素致獲得性耐藥機制

　　2015年1月11日，國際腫瘤學期刊Oncogene 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院健康科學研究所孫宇研究組的最新研究成果SFRP2 augments WNT16B signaling to promote therapeutic resistance in the damaged tumor microenvironment，揭示Wnt信號通路在腫瘤耐藥性形成過程中的核心地位和分子機制，并顛覆了過往人們對于SFRP2這一分子在很多癌型中對Wnt通路拮抗作用的傳統認識。

　　盡管當今人類已經擁有了醫學史上最高明的診療手段，但在復雜疾病面前依舊顯得力不從心。多年來困擾醫生和患者的腫瘤耐藥性，逐漸成為精準醫學時代必須正視和積極解決的問題。多種“新型”臨床技術不論怎樣走馬燈般變換出現，卻往往忽視了在癌細胞自身基因組水平變化和表觀遺傳水平修飾之外的第三者——癌細胞周邊的微環境。越來越多的證據表明，微環境對于腫瘤復發和轉移率的持續走高起到舉足輕重的作用。

　　上海生科院健康所博士生朱德祥和陳斐等人在研究員孫宇的帶領和指導下，以全基因組表達譜分析發現一種與Wnt信號通路調控有關的可溶因子SFRP2在經過基因毒試劑（如bleomycin）處理過的前列腺基質細胞PSC27中被高度上調。良性前列腺上皮細胞、癌變前列腺上皮細胞和前列腺基質組織內細胞之間SFRP2表達呈現明顯的差異，基質細胞群在DNA損傷后更易發生SFRP2高度上調，即存在細胞類型特異性。DNA損傷條件下SFRP2的誘導性表達受到NF-κB復合體的調控。基質細胞生成的另一重要外泌分子WNT16B所影響的癌細胞canonical Wnt信號通路被SFRP2在微環境中進一步激活，該過程卻可被DKK1廢除。值得注意的是，癌細胞的增殖率、遷移率、侵襲性和異質性，均在廣譜PSC27-RAD胞外液作用下大幅提高；而一旦SFRP2被清除，以上活性則顯著減弱。WNT16B上調前列腺癌細胞對化療試劑的耐受性，而SFRP2的存在卻使其更加明顯，暗示前者是該過程的中心分子、后者為輔助因素。利用促使前列腺癌組織內細胞凋亡程度顯著上升的WNT16B特異性抗體，模擬臨床治療條件下的生理現實，針對負荷移植瘤的免疫缺陷型小鼠進行化療和抗體給藥，發現化療本身使得腫瘤減小近40%，而協同使用免疫療法可以進一步縮小腫塊。

　　治療過程中的癌癥趨于向惡性發展并迅速獲得耐藥性，是目前臨床醫學面臨的巨大難題。該研究發現微環境中的SFRP2實際是Wnt通路興奮劑，而特異性抑制WNT16B可促進體內條件下腫瘤細胞凋亡，剝奪腫瘤從損傷性激活的微環境獲得耐藥性的途徑，降低腫瘤對化療藥物的耐藥性，為將來轉化醫學提供了重要借鑒和實驗依據。

　　這一項目得到美國國防部前列腺癌研究領域、中國自然科學基金委和中科院等相關經費資助。