上海藥物所合作發現一類新型FGFR1小分子抑制劑

上海藥物所FGFR1小分子抑制劑研究取得進展

　　中國科學院上海藥物研究所丁健課題組與華東理工大學藥學院錢旭紅、徐玉芳課題組合作，通過合理的藥物設計和結構優化，發現了一類新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母體的成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）選擇性小分子抑制劑。分子水平研究結果顯示，部分化合物具有較強FGFR1抑制活性，并且表現出良好的構效關系；計算機模擬分子對接結果表明高活性化合物能與FGFR1的ATP位點結合，從而發揮其FGFR抑制作用。細胞水平研究結果顯示，該類化合物在FGFR1高表達腫瘤細胞株中表現的增殖抑制活性與其對FGFR1抑制活性呈正相關，IC50值在微摩爾水平甚至低于1微摩爾。該研究首次發現并報道FGFR1為苊并[1,2-b]吡咯衍生物的抗腫瘤作用靶點。相關成果發表在最新一期的美國《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54:3732-3745）上。

　　FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。由于作用廣泛，FGFR及其他RTK在正常情況下受到嚴格調控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突變或者配體/受體過表達導致其持續激活，不僅與腫瘤的發生、發展、不良預后等密切相關，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉移等過程中也發揮重要作用。因此，FGFR被公認為是抗腫瘤重要靶點，FGFR小分子抑制劑的研發逐步受到越來越多的關注。

　　本系列化合物的前體8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈具有合成方法簡單、易于衍生的優點。從發現至今數年間，8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已經應用于離子識別、生物分子成像、腫瘤診斷以及腫瘤治療等領域。已報道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈衍生物表現出較強的體外抗腫瘤活性以及靶標多樣性。8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位發生芳香親核氫取代反應，被N、O、S等親核試劑取代。由于其易于合成及衍生的優勢，以及顯著的體外抗腫瘤活性，該類化合物表現出良好的開發前景和應用價值。目前，上海藥物所與華東理工大學藥學院繼續合作，一方面選擇高活性FGFR1抑制劑，深入開展抗腫瘤作用及其機制研究；另一方面，進行進一步的化合物結構修飾，以期得到活性更高、且毒性較低的候選FGFR1小分子抑制劑。

　　該項目得到國家“重大新藥創制”科技重大專項（2009ZX09103-001、2009ZX09103-102）、上海市科委項目（10431902600）及上海市化學生物學重點實驗室項目（SKLCB-2008-03）的資助。

　　論文信息：Zhuo Chen, Xin Wang, Weiping Zhu, Xianwen Cao, Linjiang Tong, Honglin Li, Hua Xie*, Yufang Xu*, Shaoying Tan, Dong Kuang, Jian Ding, Xuhong Qian*. Acenaphtho[1,2-b]pyrrole-Based Selective Fibroblast Growth Factor Receptors 1 (FGFR1) Inhibitors : Design, Synthesis and Biological Activity. Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54:3732-3745.