近期，中國科學院上海藥物研究所柳紅團隊和楊財廣團隊，在ALKBH5小分子抑制劑發現方面取得進展。該團隊發現了靶向ALKBH5 Cys200的共價抑制劑，開展了體外和體內抗腫瘤活性研究并通過化學生物學手段進行靶標驗證，闡明了ALKBH5共價抑制劑發揮抗急性髓系白血病作用機制。
該研究通過靶向ALKBH5的非催化位點Cys200殘基進行共價藥物設計，使得干擾底物與ALKBH5結合發揮抑制作用。前期篩選與構效關系研究發現以馬來酰亞胺作為共價彈頭的優選化合物18l。質譜驗證及突變試驗證實，18l通過共價修飾Cys200抑制ALKBH5活性，且這一修飾可阻止底物結合ALKBH5。該化合物表現出強效的ALKBH5抑制活性和較好的選擇性，在針對急性髓系白血病的體外和體內藥效學研究中展現出優異的抗腫瘤作用。
上述研究通過細胞熱轉移實驗、DARTS技術以及基于ABPP方法的化學蛋白質組學等化學生物學手段進行作用機制驗證，闡明了ALKBH5抑制劑18l發揮抗急性髓系白血病作用機制，為RNA表觀遺傳領域的精準化學調控提供了新的指導思路。? ?
相關研究成果作為VIP論文，發表在《德國應用化學》上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院的支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202424928
新型ALKBH5共價抑制劑的發現及作用機制研究
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