上海藥物所新型拓撲異構酶抑制劑研究取得新進展

桔霉素三聚體Tricitrinol B結構

　　拓撲異構酶II(Topo II)抑制劑是一類重要的抗腫瘤藥物。目前臨床上使用的Topo II抑制劑存在著毒副作用大、易產生耐藥性的缺點，而新型Topo II抑制劑的研發因化合物結構類型的局限進展緩慢。極端環境中的微生物因其獨特的結構和生理機能，能夠產生多種極端酶和生物活性物質，成為近年來受到廣泛關注的抗腫瘤藥物的重要資源。

　　中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組和中國海洋大學顧謙群課題組對從火山口沉積物來源的桔青霉Penicillium citrinum HGY1-5中分離得到的一系列桔霉素衍生物進行抗腫瘤活性篩選，發現全新結構的桔霉素三聚體Tricitrinol B具有顯著的體外抗腫瘤活性和抗多藥耐藥活性。

　　進一步機理研究揭示，Tricitrinol B能夠嵌入DNA，影響Topo II介導的DNA鏈的切割/連接過程，特別是對后鏈的切割/連接的抑制作用尤為顯著。Tricitrinol B對Topo II的上述作用，造成細胞內大量DNA雙鏈斷裂，進而導致腫瘤細胞周期阻滯于G2/M期，并誘導腫瘤細胞凋亡。

　　該研究工作證明，Tricitrinol B是一個結構全新的嵌入型Topo II毒劑，為該類抑制劑的研發提供了新型的結構骨架，對抗腫瘤新藥的研發具有重要意義。

　　該項目得到了國家重大新藥創制專項課題、國家自然科學基金項目和上海市自然科學基金的支持。研究成果于8月25日發表在Journal of Medicinal Chemistry雜志上(2011, 54：5796-5810)。