上生科院揭示DNA去甲基化酶TET3調控I型干擾素表達新機制

　　7月14日，國際學術期刊《細胞-報告》（Cell Reports）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王紅艷研究組的最新研究成果：TET3 inhibits type I IFN production independent of DNA demethylation。該工作揭示DNA去甲基化酶TET3以一種新型的作用機制，陰性調控巨噬細胞產生I型干擾素，進而影響宿主清除病毒的能力。

　　I型干擾素是免疫系統抵抗病原微生物感染的重要細胞因子。在急性病毒感染過程中，I型干擾素通過直接或者間接誘導干擾素激活的相關基因，抑制病毒的復制和傳播。此外，I型干擾素也能參與調控自身免疫性疾病，例如IFN-β是有效的治療多發性硬化的藥物，但是系統性紅斑狼瘡的發生發展與I型干擾素有密不可分的關系。因此精準地調控I型干擾素的表達對于機體穩態的維持非常重要。

　　王紅艷研究組致力于尋找調控I型干擾素表達的新型重要基因。在王紅艷的指導下，博士生薛晟杰、劉暢等發現巨噬細胞表達DNA去甲基化酶TET3的水平比同家族其他成員（TET1與TET2）更高。在病毒感染巨噬細胞時，TET3抑制了TLR3通路、RIG-I/MDA-5等信號通路介導的I型干擾素的產生。此抑制功能不依賴于TET3的去甲基化酶活，而是通過招募組蛋白去乙酰化酶HDAC1和轉錄抑制因子SIN3A，并結合Ifnb1的啟動子區域，降低Ifnb1的轉錄活性，抑制Ifnb1的表達。該研究揭示了TET3作為信號傳導分子調控基因表達的新型機制，有助于深入了解表觀遺傳調控基因精準調控I型干擾素表達的功能。

　　 該研究工作的合作者包括上海生科院生化與細胞所研究員徐國良與孫兵。該工作得到了科技部、自然科學基金委、中科院研究經費的支持。該工作的數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和化學生物學技術平臺的支持。

TET3表達調控I型干擾素示意圖。巨噬細胞受病毒感染后，下調TET3表達。TET3通過招募轉錄抑制因子HDAC1和SIN3A至Ifnb1啟動子上，抑制干擾素的表達。在TET3缺失的巨噬細胞中，HDAC1與SIN3A結合到Ifnb1啟動子的能力受限，進而導致干擾素和干擾素誘導的基因的表達水平增高。