上藥所揭示KRAS突變腫瘤的分子分型和精準治療新策略

　　8月9日，中國科學院上海藥物研究所研究員譚敏佳和研究員黃敏團隊合作，在Molecular Cell上在線發表了題為A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies的研究論文。該研究揭示出KRAS突變腫瘤的分子分型和精準治療新策略。

　　KRAS是人類惡性腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，是肺癌、結直腸癌、胰腺癌等高死亡率腫瘤的重要癌驅動基因。KRAS突變腫瘤的治療在腫瘤研究領域備受關注，然而，由于KRAS蛋白自身的難靶向性和下游信號通路的復雜代償及反饋調節效應，針對KRAS突變腫瘤的精準治療面臨較大挑戰。KRAS突變通過持續激活細胞內的大量磷酸化信號轉導通路，促進腫瘤發生發展。在KRAS突變的基因背景下，全景描繪腫瘤的蛋白質組和磷酸化修飾信號通路，有望帶來KRAS突變腫瘤的分子分型的研究突破，并指導發現精準治療新策略。

　　基于上述研究策略，該研究對不同組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞進行了系統的蛋白質組學和磷酸化修飾組學解析。通過整合基因組-蛋白質組-磷酸化蛋白質組學數據，研究人員將KRAS突變細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型，并進一步實現了對大規模臨床腫瘤樣本的分子分型，證實了分子分型與KRAS突變腫瘤患者預后密切相關，具有顯著的臨床意義。

　　在精準分型的基礎上，研究深入探索了KRAS突變腫瘤的潛在治療靶標、治療藥物及藥效生物標志物。特別地，該工作通過蛋白磷酸化組學和藥敏數據的整合分析，首次提出基于“信號通路互補策略”的聯合用藥預測方法，據此發現了一系列潛在的具有協同抗腫瘤作用的藥物聯用組合。研究人員進一步結合貼近臨床的腫瘤研究模型，通過大量體內外研究，證實了聯合抑制組蛋白甲基轉移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能協同治療KRAS突變腫瘤，尤其對惡性程度最高的腫瘤亞型效果顯著。

　　該研究突破了當前分子分型研究主要依賴于基因組的研究局限，揭示出KRAS突變腫瘤在蛋白質組和磷酸化組層面的分子特征，發現了亞型特異性的精準治療新策略，為深入理解KRAS突變腫瘤的異質性、實現精準治療提出了創新性思路。

　　研究工作得到國家自然科學基金委員會創新研究群體、重大研究計劃，中科院戰略性先導科技專項，科技部中國人類蛋白質組學計劃草圖項目等的資助。

　　基于多組學的KRAS突變腫瘤分子分型和精準治療新策略