兩位科學家獲2018年度諾貝爾生理或醫學獎

　　2018年度諾貝爾生理或醫學獎獲得者揭曉。今年該獎項的獲得者分別是美國得州大學奧斯汀分校免疫學家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們“發現了抑制負面免疫調節的癌癥療法”。

　　詹姆斯·艾利森

　　本庶佑

　　癌癥每年導致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。通過刺激人類免疫系統的內在能力攻擊腫瘤細胞，今年的諾貝爾獎獲得者獎勵了針對癌癥療法的全新策略。

　　詹姆斯·艾利森研究的是一種作為免疫系統制動器的已知蛋白。他意識到釋放該制動器并由此釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力。隨后，他將這一概念發展成全新的治療腫瘤患者的方法。

　　本庶佑發現了免疫細胞上的一種蛋白質。在仔細探究其功能后，本庶佑最終發現它也可以作為制動器，只不過作用機制不同。基于該發現的療法被證實在對抗癌癥時非常有效。

　　艾利森和本庶佑證實了抑制免疫系統制動器的不同策略如何被用于癌癥治療。兩位獲獎者的重要發現構成了對抗癌癥的一個里程碑。

　　人們的免疫防御系統可用于癌癥治療嗎?

　　癌癥包括許多不同的疾病，其特征都是異常細胞不受控制的增殖，并會擴散到健康的器官和組織。有許多治療癌癥的方法可供選擇，包括手術、放療和其他策略，其中一些方法曾獲得諾貝爾獎。這些方法包括激素治療前列腺癌（Huggins，1966）、化療（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治療白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌癥仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。

　　19世紀末20世紀初，一種新策略出現了，即免疫系統的激活或可攻擊腫瘤細胞。科學家嘗試用細菌感染病人來激活防御系統。這些努力只產生了有限的效果，但這一策略的變體今天被用于膀胱癌的治療。人們意識到需要更多的知識。許多科學家進行了大量深入的基礎研究，發現了調節免疫的基本機制，并展示了免疫系統如何識別癌細胞。盡管取得了顯著的科學進展，但研究出可推廣的抗癌新策略的嘗試被證明仍很困難。

　　免疫系統內的“加速器”和“制動器”

　　人們免疫系統的基本屬性是區分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的細菌、病毒和其他危險就可以被攻擊和消除。T細胞（一種白細胞）是這一防御的關鍵。研究表明，T細胞具有受體，可以與非自體結構結合，這種相互作用會觸發免疫系統進行防御。但作為T細胞加速器的其他蛋白質也需要觸發全面的免疫反應（如圖）。許多科學家對這一重要的基礎研究做出了貢獻，他們還發現了可對T細胞起到“制動”作用的其他蛋白質，可抑制免疫激活。“加速器”和“制動器”之間這種復雜的平衡對于嚴格控制來說必不可少。它可以確保免疫系統充分參與到攻擊外來微生物中，同時避免過度激活，從而導致健康細胞和組織的自身免疫破壞。

　　免疫療法的新原理

　　上世紀90年代，在位于加州大學伯克利分校的實驗室，艾利森研究了T細胞蛋白CTLA-4。他是觀察到CTLA-4是T細胞“制動器”的若干科學家之一。其他研究團隊利用該機制探尋治療自體免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他開發出一種可同CTLA-4結合并抑制其功能的抗體。現在，他打算研究“封鎖”CTLA-4能否使T細胞脫離“制動”并且釋放免疫系統攻擊癌癥細胞。艾利森和合作者在1994年底開展了第一次試驗。讓他們興奮的是，試驗在圣誕節假期便很快被重復出來。研究結果非常驚人。患有癌癥的小鼠被利用抑制“制動器”并且釋放抗腫瘤T細胞活性的抗體療法得以治療。盡管醫藥產業界對此興趣不大，但艾利森繼續致力于將該策略發展成針對人類的療法。頗有前景的研究結果很快在若干研究組出現。2010年，一種重要臨床研究證實了該療法在治療晚期黑色素瘤患者時表現出的顯著效果。在一些病人身上，殘存的癌癥跡象消失了。這些驚人的效果此前從未在該患者群體中出現過。

　　 發現PD-1及其在癌癥治療中的重要性

　　1992年，在艾利森作出發現的幾年前，本庶佑發現了在T細胞表面上表達的另一種蛋白質PD-1。他決定探尋其作用。在京都大學的實驗室里，本庶佑用了很多年開展了一系列精確的試驗，以便仔細分析PD-1的功能。結果證實，和CTLA-4相似，PD-1也可作為T細胞“制動器”，只不過作用機制不同。本庶佑和其他團隊的動物試驗證實，“封鎖”PD-1在對抗癌癥的斗爭中也是一種頗有前景的策略。這為利用PD-1作為治療癌癥患者的靶標奠定了基礎。隨后的臨床開發以及2012年的一項關鍵研究在患有不同類型癌癥的病人身上證實了明顯的功效。研究結果令人吃驚，使若干轉移性腫瘤患者出現了長期緩解并且可能得以治愈的跡象。轉移性腫瘤此前被認為是基本上無法治療的。

　　免疫檢查點療法對今天和未來癌癥的意義

　　在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滯劑的作用后，臨床進展顯著。人們現在知道，這種通常被稱為“免疫檢查點療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的預后。但與其他癌癥治療方法相似，其副作用也很明顯，甚至可能危及生命。它們是由過度活躍的免疫反應導致自身免疫反應引起的，但通常是可控制的。高強度的持續研究正在聚焦闡明其作用機制，從而改善相關治療，并減少副作用。

　　在這兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法已被證明更為有效，在包括對肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤在內的若干種癌癥中均呈現積極結果。正如在黑色素瘤患者身上所證實的那樣，新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療更有效。因此，Allison和Honjo激發研究人員將不同的策略結合起來，釋放免疫系統的“制動器”，從而更有效地消除腫瘤細胞。目前，針對大多數癌癥的檢查點療法正在進行大量試驗，新的檢查點蛋白也正在作為靶點進行測試。

　　100多年來，科學家一直試圖利用免疫系統對抗癌癥。在這兩位獲獎者的重大發現之前，在臨床發展方面的進展并不顯著。檢查點療法現在已經徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了人們看待如何管理癌癥的方式。