個性化新抗原疫苗引發強烈抗腫瘤反應

　　Dana-Farber癌癥研究所和麻省理工學院廣泛研究所的研究已經顯示靶向腫瘤細胞上特征性的“新抗原”的個體癌癥治療疫苗可刺激黑素瘤患者的有效，安全和高度特異性的免疫抗腫瘤反應。

　　研究人員Catherine J. Wu說，“Nature”在線發表的這項研究提供了原理證明，即針對患者腫瘤定制的個人疫苗可以產生，并在接種疫苗后對患者的腫瘤產生高度特異性的反應。“她是Dana-Farber，Broad Institute和哈佛醫學院的研究員。

　　科學家說，雖然大多數治療方法都是基于適合所有藥物的藥物，但是我們早已認識到癌癥中每個患者的腫瘤都是不同的，隨著技術的進步，現在可以創建一個適合于針對個體腫瘤的治療方法。”

　　研究人員表示，結果需要進一步開發新抗原疫苗，既可單獨使用，又可與其他免疫治療武器如檢查點抑制劑組合使用。被稱為NeoVax的疫苗促使患者的免疫系統發揮強大的活性，同時引起微不足道的副作用。

　　報告的第一作者是Dana-Farber的Patrick A.Ott博士，博士，胡志平博士。其他資深作者包括Broad Institute和Massachusetts總醫院的Nir Hacohen博士，Edward Fritsch博士，前身為Dana-Farber博士，現在位于馬薩諸塞州劍橋的Neon Therapeutics，以及Broad Institute的Eric Lander博士。

　　抗原是顯示在細胞表面并刺激免疫系統的分子。科學家說，新抗原是細胞表面上的分子，它們是通過存在于癌細胞而不是在正常細胞中的DNA突變產生的，使得新抗原成為免疫治療癌癥的理想靶標。在I期試驗中使用的疫苗含有多達20種來自個體患者腫瘤的新抗原。將疫苗施用于患者以訓練其免疫系統以識別這些新抗原，目的是刺激免疫系統以破壞顯示它們的癌細胞。

　　雖然其他免疫療法（如檢查點抑制劑藥物）也會引發針對癌癥新抗原的免疫應答，但它們并不是特異性的。它們還可以誘導針對正常組織抗原的反應，導致免疫系統攻擊正常組織并在一部分患者中引起毒性。研究人員發現，個人疫苗引起針對多種腫瘤新生血管的重要T細胞應答，超出了對現有免疫療法的響應。

　　將該疫苗給予六名患有黑素瘤的患者，其中腫瘤已經通過手術去除，并被認為是高度復發的風險。接種疫苗在手術后18周的中值開始。在接種后25個月的中位數中，6名患者中的4名未發現癌癥復發的跡象。另外兩名癌癥已經擴散到肺部的患者中，疫苗接種后復發。在這一點上，他們開始用藥物彭美羅珠單抗進行治療，該藥物抑制PD-1免疫檢查點。根據成像掃描，兩名患者均完全解除腫瘤并保持無疾病。

　　研究結果表明，一種個性化的新抗原疫苗可能會克服癌癥治療中的兩大障礙。

　　一個是腫瘤的異質性  -它們由具有各種不同性狀的細胞組成，這通常允許癌癥逃避靶向具有單一遺傳異常的惡性細胞的藥物。該疫苗由于含有許多不同于腫瘤的新抗原，靶向腫瘤細胞的多種遺傳類型。吳先生補充說，在這方面，新抗原疫苗產生的反應與新一輪聯合療法相似，在治療通常會對單一藥物產生抗藥性的癌癥方面表現出更大的希望。她說：“我們正在利用免疫系統的自然能力來檢測和攻擊許多目標抗原，因為它每次都會感染。”

　　癌癥治療中的第二個障礙就是產生一種免疫反應，這種免疫反應急劇集中在癌細胞上，同時避免了正常的細胞和組織。該報告說，這一目標是通過疫苗實現的，該疫苗似乎具有很少的“脫靶”效應，只導致疫苗注射部位的流感樣癥狀，疲勞，皮疹和刺激。

　　盡管幾十年的努力開發有效的癌癥治療疫苗，但它們大多未能產生有效的抗腫瘤免疫反應。研究作者說，這是因為這些疫苗一般是用與正常細胞上的抗原太相似的腫瘤抗原制成的：結果，身體產生較弱的免疫應答，以避免損害正常細胞，這是一種稱為免疫耐受的過程。相比之下，新抗原疫苗是針對每個患者定制的，使用由患者癌癥獨特的突變產生的抗原，并且僅存在于癌細胞上，從而繞過自然免疫耐受過程。

　　為了創建疫苗，患者的腫瘤樣本和來自患者血液的正常DNA進行全部外顯子測序以揭示僅存在于腫瘤遺傳程序中的突變。因為DNA中存在一些突變，而是基因沒有被制成RNA和蛋白質，所以研究人員使用RNA測序來鑒定導致突變的RNA產生的突變，然后通常將其轉化為蛋白質。

　　由于T細胞只能識別被免疫系統的HLA分子“呈遞”給他們的新抗原，所以制備疫苗的關鍵步驟是使用計算機算法來預測哪些新抗原肽將強烈地結合到HLA分子上被T細胞識別。近年來已經開發了諸如NetMHC的算法，使得選擇用于疫苗的HLA結合新抗原肽是可行的。將這個工具應用于六個患者的腫瘤樣本，為每個患者的個人疫苗產生了數十種獨特的新抗原。

　　最后，選擇的新抗原肽用輔助劑被合成 -一種有助于啟動免疫應答的生物化學物質混合。然后將疫苗注射到患者的皮膚下，用5次引發劑量接著兩次加強劑量的疫苗。

　　該疫苗旨在從兩種T細胞--CD8 +殺傷細胞和CD4 +輔助細胞產生對新抗原的反應。當該團隊監測疫苗對每個患者免疫系統的影響時，他們發現兩種T細胞類型確實已被疫苗激活，并且可以識別與HLA分子結合的新抗原。最重要的是，許多T細胞能夠直接識別腫瘤細胞，證明該疫苗引發了可以靶向患者腫瘤的腫瘤特異性免疫應答。

　　“未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的患有晚期疾病的患者來測試疫苗的功效，利用改進的預測抗原呈遞的方法來提高有效新抗原的數量，并檢驗與檢查點封閉和其他免疫治療劑的協同作用。”科學家說過。 “如果在隨后的試驗中取得成功，個人疫苗有可能適用于任何含有足夠數量的新抗原疫苗的癌癥。”