中國人群MHC遺傳變異圖譜將對復雜疾病醫療起重要作用

　　2016年5月24日，國際著名遺傳學雜志《自然遺傳學》（Nature Genetics）以論著的形式在線全文發表了安徽醫科大學與華大基因共同完成的人類MHC（major histocompatibility complex，主要組織相容性復合體）區域全覆蓋深度測序的研究成果。該研究成功構建出迄今為止最完整的中國漢族人群MHC遺傳變異數據庫（Han-MHC），并闡述了其在復雜疾病研究中的重要價值。研究通過自主研發的MHC目標區域捕獲芯片，對大規模中國人群20635例樣本的MHC目標區域進行高深度重測序及其分析，成功建立世界上最大樣本量的中國人群MHC全區域完整遺傳變異數據庫。

　　MHC在人類中又被稱作HLA（人類白細胞表面抗原），位于6號染色體6p21.3區域，包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類免疫系統功能密切相關，涉及原發性免疫缺陷病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染類疾病、惡性腫瘤及精神類疾病等多種疾病的發生、發展。MHC區是已知的人類染色體中結構最為復雜的區域，主要表現為該區基因具有豐富的遺傳多態性和高度的連鎖不平衡，使得很難鑒定MHC區域的致病變異，因此，闡明該區與疾病的關系一直是生命醫學研究領域的熱點和難點。近年來，常規基因分型技術雖在MHC區域發現了一部分與復雜疾病相關的易感位點，同時，歐洲人群利用已建立的5225例來自I型糖尿病聯盟的MHC區域遺傳變異參考圖譜，開展了眾多歐洲人群復雜疾病的MHC關聯性研究。然而，由于缺乏大樣本量的中國人群MHC遺傳變異參考圖譜，利用精細定位策略來尋找MHC區域與中國人群復雜疾病相關致病性變異的研究極其少見。因此，亟待針對中國人群MHC區域展開大規模、系統性遺傳學研究，建立起中國人群特異性MHC區域遺傳多態性圖譜。

　　本次研究是首次對中國人群的MHC區域進行大規模樣本的深度測序。通過對MHC區域準確的序列分析和基因分型，完整展示出中國人群MHC區域突變位點和HLA基因的多態性圖譜，該數據庫的構建為開展中國人群復雜疾病與MHC區域的相關性研究奠定了堅實的基礎。合作雙方以銀屑病作為研究案例，首次采用測序的方法對MHC區域遺傳變異在中國漢族銀屑病人群發病中的相關性進行了全面、系統的大樣本研究，發現了MHC 區域HLA-C、HLA-B、HLA-DPB1和BTNL2等多個新的銀屑病易感基因和位點，同時揭示了中國人群特異的銀屑病易感位點，進一步證明了基于完整測序構建的Han-MHC數據庫在中國人群相關復雜疾病研究中的巨大應用價值。

　　該項目負責人、中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病學組組長兼首席科學家、安徽醫科大學皮膚病研究所張學軍教授表示，該研究成果在中國人群MHC區域遺傳學研究中具有里程碑式的意義，將為深入研究MHC區域遺傳多態性在中國人群復雜疾病發生、發展中的相關機制提供新的契機，特別是對我國正在進行的各種復雜疾病的精準醫學研究將起重要作用。首先，該研究采用靶向測序的方法，通過對大規模健康人群的MHC全區域進行深度測序，首次成功繪制出世界上最大規模的中國漢族人群MHC區域遺傳多態性圖譜，可以算的上是千人基因組計劃在中國人群中MHC區域中一次拓展研究。其次，該科研工作的完成，使得我們第一次有機會完整和精確的查找和定位MHC區域與銀屑病直接相關的全部基因和位點，極大地推進了整個銀屑病研究的發展，為后續的銀屑病臨床轉化應用和精準醫療奠定了堅實的基礎。再次，該研究為進一步探索MHC區域遺傳多態性在自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤、過敏性疾病等所有與MHC相關的復雜疾病中的作用機制提供了一個完整的遺傳變異比對圖譜，同時為復雜疾病的遺傳學研究提供了一個典范。最后，該研究發現的MHC區域遺傳變異靶標，將為免疫相關疾病的預測、早期診斷、藥物療效和副作用觀察，靶向治療的精準醫學研究提供重要的參考數據。

　　華大基因該項目負責人張濤表示，MHC區域編碼的相關基因是免疫系統功能行使中最重要的組成部分，包括自身免疫性疾病、感染類疾病、惡性腫瘤等多種類型的疾病都與此區域密切相關。本次研究構建的中國人群特異的Han-MHC數據庫，相比之前構建的數歐洲人群相關數據庫，包含更完整、更精確的變異信息，將為將來相關疾病的研究奠定堅實的基礎。