中國免疫療法時代：從Keytruda獲批治療肺癌說起

　　默沙東的PD-1抑制劑藥物帕博利珠單抗（Keytruda）再獲批的消息傳來引發業界廣泛關注，此次獲批的適應癥為，Keytruda聯合培美曲塞、順鉑一線治療EGFR和ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。2018年7月，該藥首次在中國獲批，用于經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療，成為了我國首個用于治療晚期黑色素瘤的PD-1抑制劑藥物。而此次再次獲批用于肺癌，也使之成為首款在中國大陸獲批兩個適應癥的PD-1抑制劑藥物。

　　近年來，腫瘤免疫療法（Immuno-Oncology）領域取得的進展改變了許多腫瘤類型的治療。從廣義上來說，腫瘤免疫療法分為免疫檢查點藥物（immune checkpoint modulator）、細胞療法（cell therapy）、細胞因子治療（cytokines）、癌癥疫苗（cancer vaccine）、溶瘤病毒（oncolytic virus）等主要類別。

　　隨著多款PD-1/PD-L1藥物的獲批上市，作為免疫治療領域最熱門的免疫檢查點藥物正逐漸成為抗癌治療中的重要選擇，吸引眾多藥企加入到研發的浪潮之中。相關的國內臨床研究正在緊鑼密鼓地進行，這些試驗多以同靶點藥物國產化、擴大適應癥、開發新靶點為目標。本文將根據國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）和中國藥物臨床試驗登記和信息公示平臺（Chinadrugtrials.org.cn）的數據，從國內獲批、上市申請、臨床研究幾個方面，解讀免疫檢查點藥物的國內最新研發進展。

　　1、 國內已獲批、申請上市的免疫檢查點藥物

　　免疫檢查點藥物分為兩大類，一類是以PD-1/PD-L1單抗為代表的抑制劑，一類是激活劑。目前已獲批的是免疫檢查點抑制劑（Checkpoint Inhibitor）。免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1等免疫檢查點與配體結合，來消除腫瘤細胞對T細胞活性的抑制，從而提高T細胞殺傷腫瘤的能力。這類療法問世以來已被用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌等。

　　截至目前，共有4款免疫檢查點抑制劑在國內獲批，靶點全部為PD-1。這4款PD-1單抗分別是：百時美施貴寶的Nivolumab，默沙東的Pembrolizumab，君實的特瑞普利單抗，以及信達的信迪利單抗；獲批適應癥包括非小細胞肺癌、黑色素瘤，以及經典霍奇金淋巴瘤。

　　除了4款已經上市的PD-1單抗，還有4款PD-1/PD-L1單抗已經向CDE提交了上市申請。恒瑞的卡瑞利珠單抗（PD-1單抗），百濟神州的替雷利珠單抗 (PD-1單抗)，阿斯利康的Durvalumab（PD-L1單抗）在2018年先后遞交上市申請，預計今年有望獲批。羅氏的Atezolizumab（PD-L1單抗）在2019年2月剛遞交上市申請。

　　2、 國內正在進行臨床研究的免疫檢查點藥物

　　除了已經上市和遞交上市申請的8款免疫檢查點藥物，國內還有多款新藥正在進行臨床試驗研究。截止2019年3月13 日，中國藥物臨床試驗登記和信息公示平臺（Chinadrugtrials.org.cn）共有207個正在進行的腫瘤免疫檢查點藥物的臨床試驗（不包括已完成、主動暫停的試驗）。

　　總體而言，近三年是國內腫瘤免疫檢查點療法飛速發展的階段。臨床研究項目數量增長一年一個臺階，2018年正在開展的腫瘤免疫檢查點藥物臨床試驗達到頂峰（105個）。2019年至今，已有19個新增的臨床試驗正在進行。活躍的臨床試驗環境，有望看到更多對腫瘤免疫檢查點新藥在國內面世。

　　在靶點方面，PD-1/PD-L1仍是國內免疫檢查點藥物的焦點，其他新靶點也有企業涉及。Table 3顯示在207個國內臨床試驗中，在研新藥靶向7個不同的免疫檢查點。以PD-1/PD-L1為靶點的抑制劑類新藥的臨床試驗占據絕大多數（91.4%），CTLA抑制劑臨床試驗僅占3.9%，雙特異性靶點PD-L1/TGF-β、PD-L1/CTLA-4、PD-1/CTLA-4新藥約占臨床試驗總數的3%。

　　除了上述三個常見的免疫檢查點外，中國的生物醫藥公司也在積極開發新靶點藥物。CD47一直被行業認為是PD-1/PD-L1之后，腫瘤免疫領域的下一個重要靶點。目前，靶向CD47抗體的信達IBI188、恒瑞的SHR-1603處于臨床1期階段。共刺激通路的靶點方面，靶向OX40的信達IBI101，靶向4-1BB的天演ADG106處于臨床1期階段。截止發稿時，麗珠醫藥申報的靶向OX40的單抗注射液也遞交了IND申請，預計很快進入臨床研究。

　　在適應癥方面，中國特色的癌種是免疫檢查點藥物熱門的治療領域。國內免疫檢查點療法的207個臨床試驗中，肺癌、淋巴癌、肝癌、胃癌、食管癌的試驗總數排名前列。其中，國內發病率最高的癌種肺癌是研究最多的腫瘤類型，占所有正在進行的免疫檢查點藥物臨床試驗總數的近四分之一。這可能和PD-1/PD-L1藥物的聯合療法已被臨床逐漸認可為非小細胞肺癌的一線治療有關。

　　目前，國內上市的免疫檢查點藥物的適應癥只有3個，均為國外已經上市的適應癥（黑色素瘤、經典霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌）。不過，各家生物醫藥企業也在全力推進免疫檢查點藥物用于多個腫瘤適應癥的臨床研發，其中在肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等中國高發癌種布局的臨床試驗占比達到50%，有望滿足中國高發病率腫瘤的治療需求，盡早將這些候選藥物帶給中國患者。

　　3、 國內研發免疫檢查點藥物的公司概覽

　　目前，國內上市的4款免疫檢查點抑制劑中，進口新藥和國產新藥各2款。在臨床研究階段，國內和國外企業的研發進度也不相上下。按國內試驗項目總數計，前10大免疫檢查點藥物研發企業是：恒瑞（33）、百時美施貴寶 (21)、君實生物 (21)、羅氏 (19)、百濟神州 (16) 、信達生物（14）、阿斯利康（8），默沙東（8），基石藥業（7），南京順欣（6）。

　　由Table 4可見，第一梯隊免疫檢查點藥物研發企業在適應癥上采取全面布局，重點投入的策略。各個藥企均投入高發病率、市場需求大的癌腫（如肺癌）。由于肺癌同類產品較多，市場競爭激烈，藥企同時也積極探索競爭相對較少的“冷門”癌腫。

　　以單個產品來看，正在進行臨床試驗項目數最多的TOP5免疫檢查點新藥是：恒瑞的卡瑞利珠單抗（30），君實的特瑞普利單抗（21），羅氏Atezolizumab（19），百時美施貴寶的Nivolumab（18），百濟神州的替雷利珠單抗（16）。

　　正在進行3期臨床研究項目最多的TOP5免疫檢查點新藥是：羅氏Atezolizumab（16），百時美施貴寶的Nivolumab（15），恒瑞的卡瑞利珠單抗（9），默沙東的Pembrolizumab（7），百濟神州的替雷利珠單抗（6）。如果3期試驗順利，這幾款新藥有望獲批上市，或擴展新的適應癥。