中國醫科大學莫然團隊開發淋巴結靶向的癌癥納米疫苗

　　疫苗接種是有效的預防傳染病的干預措施，可顯著降低公共衛生中的發病率和死亡率。在過去的十年中，癌癥疫苗得到了廣泛研究，其目的是通過腫瘤抗原特異性的細胞免疫反應來消除癌細胞。

　　值得注意的是，腫瘤抗原具有低免疫原性的內在特征，往往難以誘導有效的免疫反應，這與傳統疫苗中來自外來病原體的抗原不同。此外，傳統疫苗誘導體液免疫，而癌癥疫苗中由CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的細胞免疫在殺死癌細胞方面發揮關鍵作用。通過應用全腫瘤裂解物、抗原與佐劑聯合使用以及載體配方等多種策略，已經開發出多種提高疫苗效力的策略。

　　納米載體被認為是癌癥疫苗的有前途的遞送載體，可促進抗原的靶向遞送至關鍵免疫器官和細胞類型。次級淋巴器官，特別是淋巴結，富含樹突狀細胞和T細胞，是癌癥疫苗強抗原特異性CTL介導反應的關鍵靶點。靶向淋巴結和樹突狀細胞的有效遞送系統是癌癥疫苗開發的理想選擇。

　　2024年3月13日，中國醫科大學莫然團隊在 Science Advances 期刊發表了題為：Lymph-targeted high-density lipoprotein-mimetic nanovaccine for multi-antigenic personalized cancer immunotherapy 的研究論文。

　　我們開發了一種基于高密度脂蛋白（HDL）模擬的LNP的癌癥納米疫苗——R837/LNP-M-L，能夠高效靶向淋巴，其包裝了腫瘤特異性膜抗原，并用R837佐劑封裝，用于個性化癌癥免疫治療。優化后的納米疫苗可促進抗原和佐劑共同遞送至淋巴結，并維持樹突狀細胞的抗原呈遞，從而隨著淋巴器官和腫瘤組織內CTL頻率的升高而實現長期免疫監視，從而抑制腫瘤的形成和生長，并增強檢查點抑制劑的治療效果。

　　高密度脂蛋白（HDL）是一種內源性納米顆粒，用于在人體內運輸膽固醇和甘油三酯等脂類，其成分和特性隨著成熟階段的不同而變化。新生的盤狀HDL是由肝臟或腸道產生的載脂蛋白A1（ApoA1）脂化形成的，并吸收由卵磷脂膽固醇酰基轉移酶從膽固醇轉化而來的膽固醇酯，從而從盤狀向球形HDL轉變。典型的球形成熟HDL由疏水脂質核心和錨定在ApoA1上的磷脂單層組成。

　　之前的研究證實，HDL可通過淋巴內皮細胞上表達的清道夫受體B類I型（SR-BI）被主動轉運到淋巴管中。然而，內源性HDL作為藥物遞送載體的應用受到高成本的純化過程、大規模制造的困難以及血液傳播污染的安全問題等因素的限制。

　　為了解決這一困境，人們越來越多地探索HDL模擬納米載體，以實現治療藥物的靶向遞送和增強疾病治療的療效。

　　脂質納米顆粒（LNP）由磷脂包裹的疏水核心和載脂蛋白或載脂蛋白模擬肽功能化組成，在淋巴靶向藥物遞送和癌癥疫苗方面引起了廣泛關注。值得注意的是，LNP的淋巴靶向和免疫細胞攝取的有效性與其納米顆粒的性質高度相關，例如配方組成、顆粒大小和表面電荷。

　　具有自我更新、高致瘤性和治療耐藥性的癌癥干細胞樣細胞（CSC）被認為是導致腫瘤生長和轉移的關鍵因素之一。目前仍缺乏預防和治療CSC源性腫瘤進展的癌癥疫苗。

　　在這項研究中，研究團隊設計了一種淋巴靶向的HDL模擬LNP，它被攜帶膜抗原的癌細胞膜包裹，并裝載了疏水免疫佐劑咪喹莫特（R837），用于一種聯合預防和治療癌癥疫苗。R837是Toll樣受體7/8（TLR7/8）的特異性激動劑，被封裝在LNP的脂質核心中。裝載R837的LNP（R837/LNP）被從癌細胞或免疫原性差的癌癥干細胞樣細胞（CSC）分離的具有多抗原的細胞膜包裹，用于開發個性化癌癥疫苗——R837/LNP-M。研究團隊在R837/LNP-M表面修飾了一種ApoA1模擬肽（名為22A肽），從而構建了22A修飾的膜包裹的R837-裝載LNP——R837/LNP-M-L。

　　納米顆粒的特性可以通過配方變化來調節，例如核心成分、顆粒大小、表面電荷和肽修飾。該研究探討了納米顆粒對體外和體內淋巴靶向和樹突狀細胞攝取效果的影響。優化后的LNP-M-L具有強大的淋巴靶向和樹突狀細胞攝取能力。經皮下接種后，R837/LNP-M-L顯著促進抗原和佐劑共遞送至淋巴結，并產生有效的樹突狀細胞激活和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應。

　　值得一提的是，該疫苗配方中使用的所有成分均獲得FDA批準。安全性研究顯示，R837/LNP-ML在研究期間沒有引起任何可觀察到的肝腎功能損害和病理組織變化。

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　　使用R837/LNP-M-L免疫接種，延緩了黑色素瘤小鼠模型的腫瘤形成和生長，并增強了臨床應用免疫檢查點抑制劑（抗PD-1單抗）對干細胞源性免疫耐受黑色素瘤的治療效果。

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　　總的來說，研究團隊受高密度脂蛋白（HDL）的特性和生物功能的啟發，開發了一種HDL模擬納米疫苗，具有良好的淋巴靶向能力，能夠通過脂質納米顆粒（LNP）與攜帶一系列腫瘤相關抗原和免疫佐劑的特異性癌細胞膜共同負載，從而有效地誘導抗腫瘤免疫。優化后的納米疫苗促進了抗原和佐劑的共同遞送至淋巴結，并保持樹突狀細胞的抗原呈遞，從而在淋巴器官和腫瘤組織內提高CTL頻率，實現長期免疫監視。 該納米疫苗能夠抑制黑色素瘤小鼠模型的腫瘤形成和生長，并顯著增強了檢查點抑制劑對對干細胞源性免疫耐受黑色素瘤小鼠模型的治療效果