中國科學家1月參與發表多篇Nature文章

　　1月中國學者參與的多項研究在Nature雜志及其重要子刊上發表，其中包括心肌細胞壞死新機制，炎癥細胞造成神經修復障礙的新發現，以及天然免疫綜述文章等。

　　首先北京大學分子醫學研究所肖瑞平研究組發現受體相互作用蛋白3 (RIP3) 通過活化鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶II (CaMKII)參與心臟缺血和氧化應激引起的心肌細胞程序性壞死的調節過程。

　　心肌細胞的壞死和凋亡在心肌梗死、缺血/再灌損傷和心力衰竭等多種心臟病理過程中發揮著重要作用。以往30多年的研究絕大多數都集中在心肌細胞的凋亡過程，而對心肌細胞壞死的調節機制知之甚少。肖瑞平研究組發現RIP3缺失能夠預防缺血和氧化應激引起的心肌細胞的程序性壞死，而過表達RIP3則足以引起心肌細胞的壞死。與已知多種細胞的程序性壞死機制不同，RIP3引起的心肌細胞壞死不需要RIP1和MLKL參與，而是通過激活CaMKII，進而造成心肌細胞的程序性壞死以及后續的惡性心臟重構和心力衰竭。RIP3通過直接磷酸化和活性氧依賴的間接氧化，引起CaMKII的活化的。RIP3-CaMKII信號通路還同時參與心肌細胞的凋亡和炎癥過程。

　　這一研究工作不僅發現了一種全新的程序性細胞壞死機制，即由RIP3-CaMKII通路介導的、不依賴于經典的RIP1-RIP3-MLKL通路的程序性壞死，而且發現CaMKII是一種新的RIP3激酶底物。該研究成果拓展了人們對程序性細胞壞死調節機制的基本認識，同時為重大心血管疾病包括心臟缺血和缺氧損傷、惡性重構和心力衰竭的預防及治療提供了新靶點和新途徑。

　　而天津醫科大學總醫院施福東、劉強神經免疫團隊最近報道了以自然殺傷細胞為代表的炎癥細胞可在腦內持續存在，在依賴神經干細胞而存在的同時損傷神經干細胞，造成神經修復障礙。

　　在多發性硬化緩解期病人的尸檢腦組織中發現，以自然殺傷細胞為代表的炎癥細胞可在腦內持續存在。這些細胞大多與位于腦室下區的神經干細胞相臨近。這一臨床發現與動物多發性硬化模型即實驗性變態反應性腦脊髓炎 (Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)中的結果相一致。研究組進一步研究發現，腦室下區神經干細胞可通過細胞間膜轉運(trans-presentation)的方式輸送關鍵因子如可溶性白介素15至免疫細胞，以維持其活性并影響其功能。然而依賴神經干細胞而存在的免疫細胞反過來損傷了神經干細胞，最終造成神經修復障礙。

　　免疫學的基本理論認為在器官內炎癥反應減退后，浸潤的炎癥細胞要么原位死亡，要么變成免疫記憶細胞離開器官進入體循環。然而，這項研究揭示炎性細胞在腦損傷后特定環境下可接受腦內信號而長期存在。這一發現修飾并推進了器官特異性免疫應答的理論。施福東課題組基于他們早期關于浸潤淋巴細胞和腦內特有細胞的交互作用的研究2-4, 于2011年在Nature Review Immunology上提出假說“器官特異性細胞通過修飾浸潤免疫細胞的表型和功能產生器官特異性免疫反應，這些免疫反應在腦，肝臟，腸系膜淋巴組織，關節等部位具有不同的特性”5。這一假說繼而引發了一系列出色的研究6-10，施福東課題組發現在腦內急性炎癥和免疫反應之后，神經干細胞支持了炎癥細胞的持續存在進一步證實了器官特異性免疫反應的假說。該團隊目前正在研究決定浸潤炎癥細胞器官特性的關鍵分子的基因學特征和信號通路，從而能在將來通過調控這些細胞來促進神經修復。

　　此外，曹雪濤院士也在Nature Reviews Immunology）雜志上發表了綜述文章，指出在啟動對抗病原體的天然免疫應答中，PRRs發揮了至關重要的作用識別微生物特異元件及觸發免疫應答來清除入侵微生物。然而不適當地激活PRRs可導致長期的炎癥，甚至是一些自身免疫和炎性疾病。因此，PRR觸發的免疫應答通過降解或易位它們自身的天然受體，及通過一些細胞內調控因子或放大器來進行調節。此外，PRRs和/或其他免疫信號通路之間復雜的相互作用微調了宿主免疫防御應答的結局。

　　曹雪濤院士在這篇文章中描述了天然免疫受體信號自我調節和交叉調節的許多不同的機制。從天然免疫應答自身調控的角度，提出了5種調控模式，包括PRR蛋白降解、亞細胞轉位、誘導性表達、募集抑制因子與輔助增強子模式；從天然免疫應答交叉調控的角度，提出了5種調控模式，包括協同效應、增強效應、阻抑效應、反饋抑制效應和反饋增強效應。并由此提出了該研究領域值得關注的11個研究方向。