研究揭示心肌梗死過程中蛋白翻譯調控心肌細胞鐵死亡機制

鐵死亡是由鐵代謝紊亂與脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡形式，與缺血性心臟損傷相關。然而，在急性心肌梗死中鐵死亡的作用與機制仍不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）在清除脂質過氧化產物和飲酒產生的乙醛代謝中發揮關鍵解毒作用。ALDH2有一個單核苷酸多態性（SNP）——ALDH2 rs671 （ALDH2*2），該突變導致第504位谷氨酸被賴氨酸取代，進而降低酶活性，表現為攜帶者飲酒后易出現臉紅反應。前期流行病學研究與臨床數據顯示，ALDH2*2與心肌梗死風險增加相關，但該突變是否通過調控心肌細胞代謝并加劇鐵死亡，進而促進心梗后心功能衰竭，仍是心血管領域關注的科學問題。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所等，發現了鐵死亡相關蛋白翻譯調控鐵死亡的作用，并揭示了鐵死亡調控新的分子機制。

研究發現，ALDH2*2通過促進鐵死亡相關基因mRNA的選擇性翻譯，加劇了心肌梗死后的急性心衰。具體而言，ALDH2*2因ALDH2突變造成蛋白水平下調，通過釋放eIF3E因子打破了其與真核翻譯起始復合物eIF3之間的相互作用，促進eIF3E–eIF4G1–mRNA復合物形成，驅動鐵死亡關鍵基因TFRC和ACSL4等mRNA的特異性翻譯，導致心肌細胞鐵死亡加劇，促進心功能惡化。

研究結合靶向氧化脂質組學與代謝組學技術，對急性心衰患者進行了基因分型與組學分析，發現ALDH2*2攜帶者在心梗后出現更嚴重的心衰表現。脂質組學數據顯示，ALDH2*2患者血漿中鐵死亡特征性脂質代謝物升高，且輔酶Q₁₀與四氫生物蝶呤等抗氧化分子水平下降，這表明脂質過氧化水平上升和抗氧化防御受損。該特征為鐵死亡參與ALDH2*2攜帶者急性心衰提供了臨床代謝學證據。

在小鼠心梗模型中，該研究進一步驗證了上述機制，并闡明了ALDH2*2變異通過“翻譯調控—鐵死亡”軸加重急性心衰的新機制。

相關研究成果發表在Circulation上。研究工作得到自然科學基金委員會等的支持。

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