新研究揭示鐵死亡抗腫瘤免疫關鍵機制

1月5日，《細胞》發表了由上海交通大學醫學院附屬胸科醫院教授王佳誼團隊、廣州醫科大學附屬第三醫院研究員柳嬌團隊、美國德克薩斯大學西南醫學中心教授唐道林團隊、法國巴黎西岱大學教授Guido Kroemer團隊等合作的最新成果。他們系統揭示了一種限制鐵死亡誘導抗腫瘤免疫反應的關鍵分子機制，為提升腫瘤治療療效、優化聯合治療策略提供了新理論依據和潛在新型干預靶點。

論文第一作者兼共同通訊作者柳嬌介紹，鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的調控性細胞死亡形式，近年來被認為具有重要抗腫瘤治療潛力。然而，研究團隊發現，與凋亡、壞死性凋亡或銅死亡等細胞死亡方式相比，經鐵死亡誘導的腫瘤細胞在激活抗腫瘤免疫方面免疫原性相對較弱。

研究團隊系統比較不同細胞死亡方式的免疫效應后發現，腫瘤細胞在發生鐵死亡過程中會特異性釋放谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。與細胞內抑制脂質過氧化的經典功能不同，細胞外GPX4發揮“免疫抑制型損傷相關分子模式”的作用，進而限制鐵死亡誘導的抗腫瘤免疫反應。

機制研究顯示，釋放到細胞外的GPX4可直接結合樹突狀細胞（DC）表面的ZP3受體，激活cAMP-PKA信號通路，抑制樹突狀細胞糖酵解代謝，阻斷其成熟和抗原呈遞功能，最終削弱CD8⁺T細胞的有效活化與抗腫瘤免疫應答。

在多種小鼠腫瘤模型中，阻斷GPX4-ZP3相互作用可顯著增強鐵死亡誘導的抗腫瘤免疫反應，大幅提高化療、放療及免疫化療的治療效果。這種免疫增強效應高度依賴CD8⁺T細胞，表明GPX4-ZP3軸在調控抗腫瘤免疫中起關鍵作用。臨床相關性明確：對胰腺癌患者樣本分析發現，對一線化療方案不敏感的患者，其血清GPX4水平顯著升高，腫瘤組織中DC細胞ZP3表達明顯增強。

基于腫瘤基因組圖譜數據庫的進一步分析顯示，ZP3在多種實體瘤中高表達，且與患者不良生存結局顯著相關。這些結果表明，GPX4-ZP3軸不僅是鐵死亡免疫調控的關鍵分子通路，還具有作為治療反應預測指標和臨床預后生物標志物的潛在價值。

該研究首次提出并系統闡明了全新概念：鐵死亡可通過釋放特定免疫抑制型損傷相關分子模式信號“限制腫瘤免疫原性”，拓展了鐵死亡在腫瘤生物學與腫瘤免疫領域的研究范式。研究團隊指出，靶向GPX4-ZP3通路有望成為鐵死亡誘導治療的重要免疫增敏策略，為未來腫瘤化療、放療與免疫治療的聯合應用提供全新優化方向。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.002