中山大學Hepatology揭示癌癥轉移新機制

　　報道 來自中山大學腫瘤防治中心的研究人員證實，小分子miR-214通過調控FGFR1的表達負向調控了結直腸癌肝轉移。這一重要研究發現已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子12.003)接受并在線發布。

　　中山大學腫瘤防治中心副主任徐瑞華(Rui-hua Xu)是這篇論文的通訊作者。徐教授長期從事腫瘤內科治療(化學治療、靶向治療)的臨床工作及抗癌藥物研究。特別擅長消化道腫瘤(腸癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌)的治療及研究。在國內外重要期刊共發表文章100余篇，其中第一作者(或通訊作者)60余篇。

　　結直腸癌(colorectal cancer，CRC)又稱大腸癌，是目前在臨床上常見的一種消化道惡性腫瘤。在國內的發病率處于第三位，而且其發病率仍呈逐漸上升的趨勢，是一種導致人死亡的重要疾病。侵襲和轉移是造成結直腸癌患者死亡的首要原因。

　　肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官， 15%～25%的結直腸癌病人在確診時即合并肝轉移，而另有15%～25%的病人將在結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移，其中絕大多數(80%~90%)的肝轉移灶無法獲得根治性切除。結直腸癌肝轉移也是結直腸癌病人最主要的死亡原因，肝轉移灶未經治療的病人其中位生存期僅6.9 個月，無法切除病人的5 年存活率接近0，而肝轉移灶能完全切除病人的中位生存期為35 個月，5 年存活率可達30%～50%。因此明確結直腸癌肝轉移潛在分子機制, 對防止及治療轉移性結直腸癌具有重要的意義。

　　MicroRNAs (miRNAs)是一類長度為19-23個核苷酸(nt)的非編碼小RNA分子，可以通過與靶mRNA的3’非翻譯區(3’UTR)相互作用來調控基因的轉錄后表達。近年來大量的研究表明，miRNA的表達及功能失調與包括轉移在內的腫瘤發生發展的多個過程密切相關。

　　在這項新研究中，山大學腫瘤防治中心的科研人員旨在鑒別出參與結直腸癌肝轉移病理學的miRNAs，并調查它們的潛在機制。他們借助于 Affymetric公司的miRNA 芯片對來自32名患者的的結直腸癌組織進行了分析，其中16個為發生了肝轉移的原發性結直腸癌組織，另外16個結直腸癌組織未發生肝轉移，總共有39種 miRNAs被鑒別出來在有及無肝轉移組織之間呈差異性表達。通過定量RT-PCR分析研究人員證實其中有8種miRNAs在有及無肝轉移的結直腸癌組織間呈顯著的差異性表達。

　　隨后，研究人員在另外一組的99名結直腸癌患者(44人發生肝轉移，55人未發生肝轉移)中進行了驗證，只有miR-214被證實在肝轉移結直腸癌中顯著下調，與不良預后相關。體內外實驗證實，異位表達miR-214可抑制癌細胞增殖、遷移和侵襲，以及異種移植物小鼠模型中的腫瘤生長和肝轉移;而抑制miR-214則可促進結直腸癌細胞系增殖、遷移與侵襲。

　　進一步的研究表明，FGFR1是miR-214的一個潛在靶標。在結直腸癌細胞中恢復miR-214表達可降低內源性的FGFR1 mRNA及蛋白質水平。抑制FGFR1可模擬出miR-214對結直腸癌細胞的腫瘤抑制效應，而再導入FGFR1則可破壞miR-214對結直腸癌細胞的腫瘤抑制效應。此外，miR-214表達水平與結直腸癌患者體內的FGFR1呈負相關。

　　這些研究結果表明，miR-214表達下調與FGFR1表達水平上升相關，其有可能促進了結直腸癌發生肝轉移。miR-214有可能是預測結直腸癌患者生存的一種潛在生物標記物，而miR-214-FGFR1軸或許可能成為一個新型治療靶點。