中科院發現衰老誘發神經退行性疾病的重要分子機理

　　神經退行性疾病，包括阿茨海默癥（AD）、脊髓側索硬化（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）等，都是與衰老相關的疾病。神經退行性疾病給患者以及家庭帶來巨大的痛苦與負擔，然而目前世界范圍內還沒有任何一種藥物能夠有效治療神經退行性疾病。世界衛生組織預測，到2040年，神經退行性疾病將會取代癌癥，成為人類第二大致死疾病。但是目前人們并不了解衰老是如何促進神經退行性疾病的發生的。因此，衰老促進神經退行性疾病的分子機理是目前神經科學研究的重點課題之一。

　　神經退行性疾病與基因突變有著密切的關聯，但是人們并不清楚這些基因突變是如何與衰老相互作用來誘導神經退行性疾病的發生，這為開發治療神經退行性疾病的藥物和方法帶來了很大困難。

　　中科院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛課題組經過多年的研究發現，RIPK1的活化可以在神經退行性疾病小鼠模型中以及人類阿茨海默癥和脊髓側索硬化的疾病樣本中檢測到。同時，抑制RIPK1活性可以減輕神經退行性疾病小鼠模型中的炎癥及神經細胞死亡。

　　8月24日，這項重要研究成果在線發表于《細胞》（Cell）雜志。袁鈞瑛教授作為細胞程序性死亡領域的奠基人，長期從事細胞程序性死亡的分子機制以及神經退行性疾病的致病機理的研究。

　　據悉，該課題組發現了細胞死亡信號通路中的關鍵調節因子RIPK1在神經退行性疾病中的重要作用。RIPK1是“受體作用蛋白激酶”家族成員之一，負責細胞凋亡、細胞壞死、細胞炎癥等重要生理過程的開啟與調控。研究人員發現，ALS風險基因TBK1能夠直接結合到細胞死亡復合物中磷酸化修飾RIPK1，進而抑制RIPK1的激活以及伴隨的細胞程序性死亡。在TBK1缺失的情況下，RIPK1從被抑制的狀態中得以解脫，因此在腫瘤壞死因子的刺激下更容易激活并引發細胞死亡。這一現象完美的闡釋了TBK1缺失小鼠胚胎致死的原因。當RIPK1激酶活性缺失（RIPK1 D138N）的時候，TBK1缺失的小鼠便能很好的存活。RIPK1作為死亡信號調控的關鍵因子，其活性受到多種蛋白的調節。

　　研究人員通過分析發現了一個有趣的現象，即另外一個RIPK1的抑制因子TAK1在TBK1缺失的時候活性增加，增強了對RIPK1的抑制作用，從而在一定程度上彌補了TBK1缺失導致的后果。

　　“TBK1的基因突變是導致一部分家族性ALS/FTD的重要因素，但是大部分TBK1突變的攜帶者仍然在60歲之后發病，暗示了衰老在TBK1突變引發ALS/FTD的過程中起到了重要的推動作用。”袁鈞瑛告訴記者，“我們重點研究了衰老是如何在TBK1部分缺失的情況下促進ALS的發生。分析了青年與老年人額葉皮層的基因表達變化，發現另一個RIPK1的抑制因子TAK1在老年人腦中表達量顯著降低。”

　　這一現象提示了衰老會導致TAK1對于RIPK1的抑制作用逐漸降低。所以，在TBK1部分缺失的人群中，衰老導致的TAK1下降會與TBK1的缺失有疊加作用，進一步促進RIPK1的活化而導致神經退行性疾病的發生。

　　進一步通過小鼠實驗發現，發現RIPK1的活性抑制能夠很好的挽救所有的ALS/FTD疾病癥狀與行為學變化，證明了RIPK1的過度活化才是ALS/FTD發病的關鍵因素，這一發現進一步證明了RIPK1是治療ALS/FTD的重要靶點。

　　中國科學技術大學教授、中國科學技術大學腦衰老及腦疾病研究中心主任申勇認為，衰老會引起包括神經系統在內的各種器官功能的退化，但并不了解在分子水平上，衰老是如何促進疾病的發生。探究機體衰老的分子機理，特別是腦衰老向神經退行性疾病演化的關鍵分子調控機理，是神經科學領域的前沿問題之一。他表示，這項研究首次清楚地闡釋了TBK1缺失以及基因突變導致ALS/FTD發病風險增加的原因，同時也是第一次發現了衰老對于ALS/FTD發病的分子機理。