中科院郭非凡：支鏈氨基酸與代謝穩態調節

　　肥胖及其誘發的糖尿病等代謝性疾病在世界范圍內呈爆發趨勢, 因此與這些疾病發生密切相關的營養因素引起人們越來越多的關注。氨基酸作為機體必需的宏量營養素, 其基礎營養功能和作用已廣為人知，近年來, 其營養調控功能備受關注。

　　來自中科院上海生命科學研究院營養科學研究所的郭非凡研究員以“支鏈氨基酸與代謝穩態調節”為題，報道了其研究組氨基酸與代謝穩態調節研究領域的最新進展，并闡明了中樞神經系統在氨基酸營養感應及代謝調控過程中所扮演的重要角色及分子機制。

　　必需氨基酸亮氨酸缺乏時, 白色脂肪組織(WAT)內激素敏感性脂肪酶(HSL)介導的脂質動員增強, 并且棕色脂肪組織(BAT)內解偶聯蛋白1(UCP1)表達水平增加, 產熱耗能增強, 脂肪含量快速減少。除了氨基酸與脂質能量穩態調控有關外, 亮氨酸缺乏引起的營養調節信號通過激活氨基酸感受器 GCN2, AMP 活化蛋白激酶(AMPK)等, 進而下調哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路活性, 增強胰島素敏感性。

　　這些結果揭示必需氨基酸調節脂質能量代謝和胰島素敏感性的重要功能, 證實了 GCN2, AMPK, mTOR 受氨基酸營養調控, 是開發防治 2 型糖尿病藥物的分子靶點, 提示了調節氨基酸水平有治療肥胖、2型糖尿病的潛力。

　　在此基礎上，研究人員對氨基酸引發代謝變化的特異性進行了研究。

　　同屬于支鏈氨基酸的異亮氨酸和纈氨酸缺乏時會引起脂肪動員和 BAT 產熱效能增加, 也會抑制mTOR、激活 AMPK 信號通路進而增強胰島素敏感性。這提示不同必需氨基酸與能量脂質代謝、胰島素敏感性調節之間存在某些共性的調控機制, 為解析不同必需氨基酸對能量及糖脂代謝調控機制奠定了良好基礎, 對指導大眾飲食健康具有重要意義。

　　必需氨基酸缺乏時活化轉錄因子4(ATF4)表達顯著增加. ATF4 基因敲除致使 WAT 內脂肪合成抑制、 脂解能力增強及 BAT 內產熱效能增強; ATF4基因缺失小鼠通過改變肝臟 SCD1 的表達抵抗高糖飲食誘導的脂肪肝及胰島素抵抗; 通過調節 CYP2E1 的表達調控高脂飲食誘導的氧化應激; 通過調節 PGC1?參與冷應激調節過程。這些研究表明 ATF4 在氨基酸感應和糖脂代謝調控方面起到至關重要的紐帶作用, 拓展了ATF4的生理功能和意義。

　　此外，研究人員在探討亮氨酸缺乏的中樞感應機制中, 發現下丘腦 S6K 和Gs/cAMP/PKA/CREB 信號通路感應亮氨酸缺乏, 激活促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)表達, 進一步激活交感神經進而調控脂質和能量代謝。

　　這些結果闡明了中樞神經系統在氨基酸營養感應及代謝調控過程中所扮演的重要角色及分子機制, 豐富了中樞神經系統營養感應及調節能量脂質代謝的基礎理論。