中美學者發現新型抗糖尿病藥物

　　最近，哈佛大學陳曾熙公共衛生學院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）和清華大學生命科學聯合中心的研究人員，開發出一種新的藥物篩選技術，并利用這種技術發現了一種新型抗糖尿病化合物，還確定了一種強大的方法，快速測試是否有其他分子可能對疾病（如糖尿病性視網膜色素變性、囊性纖維化亨廷頓病和阿爾茨海默氏癥）關鍵分子通路有積極作用。相關研究結果發表在2015年六月十七日發行的《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）。

　　清華大學生命科學聯合中心的傅肅能教授是本文共同作者之一，其1998年畢業于復旦大學，2004年在美國佐治亞大學獲博士學位，2004年至2013年為哈佛大學公共衛生學院博士后、助理研究員，2013年6月至今，為北大-清華聯合生命科學中心研究員、博導。主要綜合運用生化、細胞和系統生物學的手段從事代謝及代謝相關疾病的研究和新藥的篩選，曾在Nat Cell Biol、Nature、Cell Metab、PLoS Genet等國際學術期刊發表論文多篇。

　　作者將這種化合物稱為azoramide，它通過集中在一個稱為內質網（ER）的細胞器而起作用。ER是所有細胞內的一種管狀網絡，糖代謝的許多關鍵分子構建模塊都是在這里合成的，如脂肪和蛋白質。當一個人肥胖時，代謝組織（如肝臟、脂肪和胰腺）中的ER，無法滿足蛋白質和油脂生產的需要。這會導致ER應激，從而引發細胞功能障礙和胰島素抵抗的發展。反過來，胰島素抵抗會使機體很難處理高血糖與2型糖尿病產生的葡萄糖，以及一系列會導致心臟和血管損傷的其他細胞故障。

　　這項研究的資深作者，哈佛大學陳曾熙公共衛生學院遺傳學系主任G?khan S. Hotamisligil稱：“之前，我們和其他研究機構曾發現，ER應激在糖尿病和代謝性疾病中發揮重要的作用，但是把這一知識轉化為臨床上有效的途徑來提高ER功能，到目前為止只得到了有限的成功。”

　　這項研究描述了兩種互補的試驗，可讓科學家能夠直接在實驗室培養的細胞系統中監測ER功能。這種篩選系統可讓我們能夠測量促進ER功能的伴侶蛋白和分子的數量，以及ER正確折疊蛋白形成三維形狀的能力。使用這種技術，他們發現，azoramide可獨特地提高ER功能的這些方面。在進一步的機制研究中，他們也證明，azoramide能在多個ER應激模型中保護細胞免于死亡和功能障礙。

　　研究人員接下來測試了azoramide在肥胖和2型糖尿病小鼠模型中是否是有效的，并確定，它能通過改善胰島素生產β細胞的功能，而大大改善血糖水平，并增加外周組織感知胰島素的能力。這項研究的下一階段將在人體臨床試驗中，測試這種化合物，或其他以類似方式起作用的化合物。

　　本研究的另一方面，科學家們確定，azoramide可能保護視網膜細胞免于某些基因突變，這些突變會導致視網膜色素變性中ER應激，最終導致視力喪失。

　　Hotamisligil說：“這些結果表明，azoramide或具有相似功能的藥物在內質網中具有廣泛的潛力。ER功能障礙與其他許多疾病有關，如囊性纖維化、亨廷頓病和老年癡呆癥呢，這就使得這種新型篩選策略成為一種令人興奮的新工具，可以被多個實驗室所用，為內質網應激相關疾病發現新的候選藥物。”