中美學者揭示TRIM59調控乳腺癌增殖與轉移的新機制

　　 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院韓衛東課題組及美國德州農工大學Yubin Zhou課題組揭示了TRIM59蛋白促進乳腺癌增殖與轉移的新機制。

　　研究成果以“TRIM59 promotes breast cancer motility by suppressing p62-selective autophagic degradation of PDCD10”（TRIM59通過抑制p62介導的PDCD10的選擇性自噬降解從而促進乳腺癌增殖與轉移）為題，于2018年11月8日在PLOS BIOLOGY上在線發表。韓衛東、Yubin Zhou及德州大學健康中心的Leng Han教授為文章的共同通訊作者，譚鵬博士為第一作者。

　　根據世界衛生組織估計，2018年死于腫瘤的人數達到960萬，約占總死亡原因的六分之一。而腫瘤的侵襲與轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤細胞通過改變自身形態，在體內采取多種轉移模式而遷移并侵襲其他器官以獲得自身生存所需的營養。所以一旦腫瘤細胞發生轉移，它們就很難被控制和治愈。

　　近年來，細胞自噬與腫瘤關系的研究越來越多。細胞自噬是一個被精細調控的過程，它既能夠通過吞噬清除致突變的有害物質來抑制腫瘤發生，又可以通過向腫瘤細胞提供營養與能量而促進腫瘤的發展。然而，自噬影響腫瘤轉移的機制尚未完全明確。TRIM（The tripartite motif）家族蛋白大多都擁有E3泛素化連接酶活性，可通過調節p53和AMPK信號通路及原癌基因的轉錄激活，在腫瘤細胞代謝和生長凋亡方面發揮重要作用，但是TRIM蛋白與腫瘤細胞運動及腫瘤轉移方面的研究卻仍是空白。

　　該研究通過對TCGA（the Cancer Genome Atlas）數據庫和乳腺癌患者臨床樣本的分析發現：TRIM59蛋白在轉移性乳腺癌中表達異常升高，并且其表達量與病人生存時間呈負相關。在乳腺癌細胞中敲降或敲除TRIM59可增加細胞凋亡并抑制細胞增殖和遷移，而過表達則出現相反的結果。

　　研究組進一步通過定量蛋白組學分析發現，TRIM59調控乳腺癌細胞生長并不是通過常見的MAPK和p53信號通路，而是與c-Myc、IGF1R、VEGFR2和INPP4b通路有關。

圖1. TRIM59通過抑制p62介導的PDCD10的選擇性自噬降解從而促進乳腺癌增殖與轉移

　　另一方面，TRIM59促進乳腺癌轉移的機制則是通過抑制MLC和ERM的磷酸化，從而促進肌動球蛋白的伸縮性和細胞變形遷移、減少細胞粘附分子如E-cadherin的表達，以及增加細胞內β-catenin的水平來激活轉移相關的Wnt信號通路來實現的。

　　為了找到TRIM59的直接作用靶點，該課題組進行了酵母雙雜交實驗，并將PDCD10鎖定為重要的候選分子。通過進一步探索證實TRIM59可以通過RING結構域直接與PDCD10相互作用，阻斷RNFT1介導的K63泛素化從而抑制p62介導的PDCD10的自噬性降解，影響PDCD10控制的ROCK信號通路，進而促進細胞形態變化和腫瘤細胞生長轉移。

　　該研究揭示了TRIM59通過抑制PDCD10的自噬性降解來促進乳腺癌生長轉移的新機制，提示阻斷TRIM59和PDCD10之間的相互作用可作為治療乳腺癌的潛在新策略。該研究是在國家自然科學基金（項目編號：81572592, 81572361）的資助下完成的。