乳腺癌相關究發現BRCA改變類型與治療反應之間存在聯系

　　新的研究表明，在三陰性乳腺癌 (TNBC) 或卵巢癌患者中，BRCA1 啟動子區域的表觀遺傳變化對治療反應的影響似乎與 BRCA1 或 BRCA2 的基因組改變不同。

　　對于周四發表在《科學轉化醫學》上的一項研究，杰克遜基因組醫學實驗室、華盛頓大學醫學中心、弗雷德哈欽森癌癥研究中心和其他機構的研究人員建立在先前研究的基礎上，這些研究表明 BRCA1 啟動子甲基化對烷基化反應較差與涉及 BRCA1 或 BRCA2 種系突變的病例相關的藥物。

　　“由于 BRCA 活性的喪失與對 DNA 鏈間交聯劑的高敏感性有關，例如基于鉑的化學療法，一些研究試圖評估不同形式的 [同源重組缺陷] 相關的基因組改變的價值作為[TNBC和卵巢癌]治療反應的預測因子，”資深和通訊作者，杰克遜實驗室研究員Edison Liu和他的同事寫道，并補充說，“人們越來越懷疑不同的生物學過程可能在起作用，尤其是在 BRCA1 缺乏是由于啟動子甲基化導致基因沉默的癌癥中。”

　　研究人員分析了數百名接受鉑類和紫杉烷類化療方案治療的早期 TNBC 或原發性嚴重卵巢癌患者可用的臨床、全基因組序列、RNA 序列和基于陣列的甲基化數據。

　　連同來自患者來源的腫瘤異種移植模型和工程細胞系的實驗結果，該團隊對 HRD 的基因組分析和從基因組數據中收集的其他特征支持了這樣一種觀點，即 BRCA1 啟動子甲基化的改變與鉑類化療反應較差有關。 BRCA1/2 基因突變（BRCAmut），盡管兩者具有相似的 HRD 特征。

　　“我們的研究結果表明，在 BRCA1 或 BRCA2 (BRCAmut) 中具有致病性突變的腫瘤、通過啟動子甲基化 (BRCA1meth) 導致 BRCA1 沉默的腫瘤以及同時精通 BRCA1 和 BRCA2 的腫瘤......鉑化療，”作者報告說。

　　研究人員解釋說，盡管 BRCAmeth 和 BRCAmut 腫瘤具有重疊的下游突變特征，但他們的結果表明，腫瘤可以克服由 BRCA1 啟動子表觀遺傳變化引起的缺陷，方法是不理會啟動子甲基化變化以支持 BRCA1 表達以響應鉑類藥物。化療，導致治療抵抗。

　　作者寫道：“不同 BRCA 狀態對破壞 DNA 的化療反應的機制異質性可以解釋臨床試驗中出現的許多不一致之處，其中反應結果是根據基于基因組的 HRD 評估來衡量的，并提供了一種制定方法TNBC 和 [卵巢癌] 治療反應的更精確預測標志物。”

　　即便如此，功能分析也揭示了 BRCA 熟練癌癥病例的一個子集，其具有對化療反應良好的特定免疫轉錄信號，促使作者提出了一種結合 BRCA 突變狀態和免疫特征的化療反應預測方法線索。

　　因此，作者認為這項工作“強調了定義 BRCA 異質性在優化分配 TNBC 和 [卵巢癌] 反應概率的預測精度方面的重要性。”

　　這種方法對于為最容易反應的 TNBC 或卵巢癌患者量身定制治療方案可能特別重要，同時降低可能不需要更多毒性聯合治療的患者發生藥物不良事件的風險。

　　研究人員解釋說：“鑒于檢查點抑制劑和化療的組合已成為 TNBC 推薦的新輔助治療方案，盡管藥物不良事件有所增加，”研究人員解釋說，“能夠降低一部分 TNBC 患者的毒性組合和 [我們的決策樹可能確定的卵巢癌將對癌癥幸存者產生有意義的影響。”