乳腺癌耐藥竟然和亮氨酸量有關？

　　大約八分之一的美國女性一生中會患上乳腺癌。絕大多數乳腺癌都依靠雌激素生長。雌激素受體陽性(Estrogen-receptor positive，ER+)乳腺癌經常使用藥物他莫西芬治療，這種藥物可以阻斷激素對腫瘤的作用。然而，許多腫瘤最終對他莫西芬產生耐藥性，從而導致癌癥復發或轉移。

圖片來源：Nature

　　現在，貝斯以色列女執事醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌癥中心的一組研究人員發現，在ER+乳腺癌中，亮氨酸的水平與他莫昔芬耐藥性的發展之間存在一種意想不到的關系。在Senthil K. Muthuswamy博士的帶領下，研究人員進一步確定了一種可以將亮氨酸導入細胞并調節ER+乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性的關鍵蛋白，相關研究結果于近日發表在《Nature》上。該研究揭示了一種克服ER+乳腺癌患者內分泌藥物耐藥性的潛在新策略。

　　“產生耐藥性和轉移性腫瘤的ER+乳腺癌患者生存期很短,通常小于5年,因為他們的治療選擇很有限,“Muthuswamy說道,他是BIDMC癌癥研究所的細胞生物學項目主任和轉化研究副主任。“我們在實驗室的發現表明，降低亮氨酸水平會抑制腫瘤細胞的增殖，而增加亮氨酸水平則會增強癌細胞的增殖。”此外，這些發現也為低亮氨酸飲食可能帶來好處提供了證據。

　　亮氨酸是構成人體所有蛋白質的20種氨基酸之一，也是必須通過食物獲得的9種必需氨基酸之一。牛肉、雞肉、豬肉和魚都富含亮氨酸。由于細胞本身不能產生亮氨酸，Muthuswamy和他的同事們能夠測試控制亮氨酸水平如何影響人類來源的ER+乳腺癌細胞的生長。研究人員表示，降低亮氨酸水平會抑制ER+乳腺癌細胞的分裂，而增加10倍的氨基酸則會增強這種分裂。

　　“因為動物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，因此這項研究有助于找到一種飲食干預策略來幫助ER+乳腺癌患者，”Muthuswamy說。“我們的研究并不意味著動物蛋白會促進乳腺癌細胞的生長——只是降低亮氨酸水平對診斷為ER+乳腺癌的患者有益。”令人驚訝的是，科學家們還發現，對他莫西芬產生耐藥性的細胞仍能在亮氨酸水平較低的條件下生長。

　　進一步的研究表明，細胞表面的一種叫做SLC7A5的蛋白質是將亮氨酸轉運到細胞中所必需的，在對他莫西芬具有抗藥性的細胞中，這種蛋白質的含量更高。提高SLC7A5水平可以使細胞吸收更多的亮氨酸，足以使乳腺癌細胞對他莫西芬產生耐藥性，而使用化學抑制劑抑制SL7A5則足以縮小小鼠ER+腫瘤。

　　“在這項研究之前，我們沒有理由認為雌激素生物學與影響細胞內亮氨酸水平有任何關系，”該研究第一作者、BIDMC醫學和病理學部門的研究員Yasuhiro Saito博士說。“我們已經發現了雌激素受體生物學的一個新領域，這將導致幫助內分泌抵抗型乳腺癌患者的新策略。”Muthuswamy補充說道。

　　盡管如此，這一發現與之前的報道一致，即減少總亮氨酸攝入量可以改善代謝健康。在嚙齒類動物的研究中，減少飲食中總蛋白的含量可以改善新陳代謝健康和壽命。最近對人類和小鼠的研究表明，低亮氨酸飲食也能提供類似的好處。由于蛋白質的限制會使其難以滿足日常的營養需求，因此低亮氨酸植物蛋白組成的飲食可能是ER+乳腺癌患者更好的選擇。

　　在接下來的研究中，Muthuswamy的團隊正在研究限制飲食中的亮氨酸是否可以阻止老鼠體內ER+乳腺癌細胞的生長或增強對治療的反應。