于軍：從基因組生物學到精準醫學

　　今年是“人類基因組計劃”宣布完成10周年。選擇2003年結束這個計劃是為了紀念美國沃森和英國克里克兩位生物學家發現DNA雙螺旋結構50周年，而沃森博士正是這個宏大計劃早期的實際推動者之一。

　　科學界往往以重要人物和他們的重要科學發現及技術發明為里程碑。基因組學應屬于分子生物學范疇，其學科的真正起點，應該是1953年DNA雙螺旋結構的發現和上世紀70年代初期DNA序列解讀技術的發明。因此，也可以說“人類基因組計劃”是50年來生命科學與技術發展的結晶。

　　一次性解讀全部人類基因的DNA序列正是在分子生物學如火如荼的上世紀80年代初提出的。1983年和1984年美國NIH(國立衛生研究院)和 DOE(能源部)分別組織了相關領域的科學家進行了啟動大規模測序計劃可能性的研討，這就是“人類基因組計劃”的醞釀階段。1987年“人類基因組計劃” 的智庫發表了《測定和繪制人類基因組圖譜》的報告，“計劃”進入真正的實施階段。五年后，第一代熒光自動測序儀問世，“計劃”則進入真正的數據獲取階段，并最終耗時15年完成。

　　路線圖

　　“人類基因組計劃”是一個預計斥資30億美元的大科學項目，在30年后的今天來看也是個不小的數字，可以與1939年美國斥資20億美元制造原子彈的“曼哈頓計劃”媲美。據最新估計，“人類基因組計劃”所創造的經濟效益已經達到一萬億美元。更重要的是，它的未來價值體現還在不斷繼續。

　　早在“人類基因組計劃”完成之前，時任NIH基因組研究所所長考林斯就提出了“基因組結構到基因組生物學，再到疾病生物學和醫學科學”的路線圖，意在將這一計劃所產生的成果轉移到經濟和社會效益上。

　　2011年美國基因組學與生物醫學界的智庫又發表了《邁向精準醫學：建立生物醫學與疾病新分類學的知識網絡》，宣示運用生物醫學和臨床醫學研究的交匯，來編織新的知識網絡。

　　華盛頓大學退休教授歐森博士是既參加起草了1987年“人類基因組計劃”宣言性報告，也參加了精準醫學報告的撰寫。他對精準醫學的解釋是：“個性化”其實就是醫學實踐的正常形式，而分子水平信息的使用會使醫學更精準，因而是恰如其分的目的性描述。

　　學醫出身的博士后，時任NIH基因組研究所所長的格潤，正在實踐著他30年來的一貫思想：大科學項目一定要有始有終、以直接造福社會為目的。只有這樣，主流科學家、政府、社會才能支持這樣耗時十數年、耗資幾十億、集科學思想與技術集成為一體的大科學項目。

　　精準醫學相關的大項目已經規劃好。《報告》直接建議“百萬美國人基因組計劃”、“糖尿病代謝組計劃”等。就百萬人基因組測序而言，其單純DNA測序價格就在10億美元以上。鑒于英國醫學臨床資源不僅規范而且豐富，首相卡梅倫去年斥資一億英鎊啟動了“十萬人基因組測序計劃”。

　　新境界

　　基于基因結構和序列變化的基因組學研究無疑已經轉入到生物學和醫學核心命題的研究。基因組學技術和規模化的特征將會延續并發揚，大數據、復雜信息、新概念和知識等等，都在不斷地催生新的思維境界和新的思考。從“DNA到RNA再到蛋白質”和各類“組學”研究，最終將是一種整合性、更高層次的消化和理解。20多年前美國科學家胡德提出的“多系統生物學”開辟了新的思維和方法，但是他并沒有將其研究內容具體化。

　　從基因組學(以DNA序列為研究主體)到基因組生物學(以生物學命題為研究主體)，再到基于譜系的基因組生物學(以生物譜系，如哺乳動物為研究主體)，是基因組學的“鳳凰涅槃”，也符合生物學的發展規律。

　　基因組生物學目前至少有五個層面的思考。第一是“信息流”，延續“中心法則”的思維框架，包括遺傳學和分子進化的所有研究內容;第二是“操作流”，包括生理學、細胞生物學和分子生物學研究的主要生物學命題;第三是“平衡流”，主要是藥理學和生物化學等學科的精華;第四是“分室流”，它涵蓋發育生物學、解剖學、生命起源等領域所涉及的核心科學問題;第五是“可塑流”，研究表型和行為的可塑性，前者囊括生態學與環境生物學的研究內容，后者包括神經生理和心理學等研究內容在分子水平的命題。

　　生命科學研究的真正挑戰在于如何將這些基于不同概念，由不同技術和方法獲取，被不同領域科學家們所收集，停留在各個不同理論和信息層面上的知識編織成一個有機的網絡。生物醫學研究與臨床醫學實踐的精準度也正是由這些學科前沿的發展所決定。

　　中國使命

　　中國科學家在1999年適時參加了“人類基因組計劃”，并承擔了1%的任務。后來還參加了相關的國際性基因組研究計劃，比如“人類單倍體型圖計劃” 等。這些科學計劃似乎并沒有在中國科學界引起“波瀾”，中國生命科學界迄今也沒有啟動足夠規模、具有劃時代意義的大項目，也沒有啟動能夠讓百姓大眾振奮的大計劃。

　　生物醫學的發展趨勢一目了然。要實現精準，首先是測量技術。DNA測序已經精確到單個核苷酸，因此單細胞和單分子(或超微量)技術，將會引領未來體內檢測技術的發展。DNA測序、質譜、微流控、各類影像、微納加工等技術的國內空白亟待填補。

　　其次是數據獲取和綜合挖掘能力。中國超級計算機運算能力可以成為領先國際的水平，但實際的領域性應用卻常常落后于國際同行水平。

　　美國的NCBI和歐洲的EBI都是有著近30年歷史的生物信息中心，我國沒有;國際性大型文獻收集和檢索庫都在不斷擴張和更新，我國沒有。

　　第三是臨床和自然資源的積累，也許我國可以從頭開始。最后是大項目的策劃和實施，我國顯然還正在研討和吸取經驗。

　　(作者系中國科學院北京基因組研究所副所長)