人體血漿有效及預警“信號”找到了

危重癥是指病情嚴重且威脅患者生命的綜合征，常由創傷、感染等誘發。如果能找到有效治療及預警危重癥患者病情走向的關鍵“信號”，將為危重癥患者的診治提供非常有效的參考，極大提高其救治率。

中南大學湘雅三醫院心血管內科及臨床試驗研究中心博士伍俊儒和美國匹茲堡大學教授Timothy R. Billiar合作團隊的一項研究，不僅提示人體血漿或有多個有效成分，還發現血漿除凝血功能外其他關鍵分子如脂質也發揮重要治療作用，并且找到了可以早期預警危重癥患者病情的脂質分子。

近日，上述兩項研究先后發表于《自然—通訊》(Nature Communications)和《外科學年鑒》（Annals of Surgery），論文獨立第一作者均為伍俊儒，通訊作者均為 Timothy R. Billiar。

人體血漿或有多個有效成分

創傷是青中年人群首位死因，每年造成全球約580萬死亡，研究創傷人群的早期風險預警與分子靶點對于臨床診治具有重大意義。

創傷導致的大量失血與休克是患者主要死亡原因，在1930年諾貝爾醫學獎、生理學獎獲得者卡爾·蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）發現人體血液分型的基礎上，輸血成了傷員最有效的治療方式，并在二戰期間挽救了大量士兵的生命。

然而，由于血液資源極其依賴獻血者且存放周期短，目前世界各國出現了不同程度的“血荒”，如何有效制備大量血液制品，是關乎廣大患者生命健康至關重要的問題。

當前可行的解決思路是在體外人工合成血漿中有效成分，并將其組裝為血漿類似物，即“人工血漿”。二戰期間，美國生化學家Edwin Joseph Cohn就探索過低溫乙醇法分離血漿蛋白，并將其單一成分如白蛋白、球蛋白、凝血因子等用于創傷治療。然而，大部分單一組分制劑的治療效果遠遠差于人體生理血漿。

“這可能和學術界對血漿有效組分的了解不甚清楚有關。”伍俊儒表示，既往觀點認為，血漿的主要作用是提供凝血因子與凝血酶，改善創傷患者的凝血功能并防止進一步出血。在這一觀點的指導下，大部分研究在探索何種凝血因子的效能更強，哪種凝血酶更重要。

此前，該科研團隊已利用多組學手段構建了首個創傷人群分子圖譜，揭示了創傷后分子水平“系統性風暴”，發現在伴有系統性風暴的顱腦創傷患者（分子分型2）中，院前血漿復蘇治療能降低約45%院內死亡率。

“我們另辟蹊徑，猜測人體血漿中可能包含有多個有效組分，除了凝血因子相關的分子外，或許存在其他關鍵分子共同介導了血漿的治療效應，如果能找到所有血漿有效組分，在體外合成和人體生理血漿功能完全相同甚至更優的人工血漿將變得可能。”伍俊儒說。

為此，上述團隊進一步檢測到人體血漿各層面的分子，并檢驗哪些分子對挽救創傷患者生命發揮了重要的作用。

血漿并非只有凝血功能

據科學家推測，人體血漿中或包含上千種蛋白質、上萬種代謝物，且每一組分濃度跨度極大，如何鑒定人體血漿中每一組分是該項目的關鍵技術瓶頸。

2003年，人類基因組計劃的測序工作完成后，人類進入后基因組時代，其它“組學”技術也得到飛躍發展。近年來，基于質譜的蛋白質組學與代謝組學技術可在樣本上鑒定數千種分子，且檢測范圍可以擴大到微量水平。

上述團隊利用蛋白質組學、代謝組學和脂質組學三種組學技術對創傷患者的血漿開展了無偏倚檢測，同時收集了患者的臨床信息，采用因果介導算法篩選了血漿有效分子組分。

“我們驚訝地發現，除了凝血功能相關的分子外，其他通路特別是脂質代謝相關通路分子如載脂蛋白E3(APOE3)、脂蛋白相關磷脂酶A2亞組12A（PLA2G12A）以及甘油三酯等也介導了血漿復蘇治療的效應。”伍俊儒說。

“有趣的是，我們發現這些脂質分子僅對伴有腦損傷的創傷患者有效，我們推測這些分子或參與了腦組織缺血適應的代謝改變。”伍俊儒表示，這些發現顛覆了此前業界認為“人體血漿僅提供凝血功能相關分子用于改善創傷患者預后”的觀點，提示其他關鍵分子如脂質也發揮重要治療作用。

據伍俊儒介紹，這項研究于今年4月受邀在美國外科學會年會作口頭匯報。該論文審稿人也認為：“這是一項令人印象深刻的工作，為未來研究創傷病理生理機制及其治療方式開辟了新的領域。”

發現可預警危重癥的脂質分子

通常認為，在疾病進展之前，如果能利用一些臨床或分子信息如生物標志物，預測到患者接下來病情可能會加重，并提前采取預防與治療措施，能有效改善患者的治療效果。然而遺憾的是，目前臨床上能檢測的生物標志物有限，尚不能有效預警危重癥的發生。

基于同一創傷研究隊列，該研究團隊驚奇地發現，有一類特殊的脂質分子磷脂酰乙醇胺，它在健康人群當中濃度很低，基本檢測不到，而在患者創傷后24小時開始在人體血漿中顯著增加，并且增加幅度越大的患者，其發展為危重癥的概率越大。“也就是說，這個脂質分子或許能指導我們哪類患者應該需要注意加強干預，防止其進一步發展為危重癥。”伍俊儒說。

“當時發現這一現象后，我們也覺得不可思議，因為學術界尚不清楚脂質代謝與危重癥發展的關系。”伍俊儒表示，這些發現最早是基于創傷人群，而創傷最突出的特點是失血性休克并不是代謝改變。“因此，我們推測這些脂質是人體高度應激早期的普適性反應，也意味著不僅僅是創傷這一類疾病，其他任何有可能發展為重癥的疾病均有可能有此現象。”

該團隊開展這項研究的過程中，《細胞》及《細胞代謝》上發表了關于重癥新冠肺炎的多組學數據庫。他們將磷脂酰乙醇胺在這兩個公共數據中做了驗證，結果發現它們確實能有效預警重癥新冠肺炎的進展。

“在這兩項研究中，我們揭示了血漿中有效分子組分，并探討了脂質分子的多種作用，創新地將臨床數據與組學數據結合，基于生物信息與機器學習算法在多維度數據中挖掘出關鍵線索。”伍俊儒表示，研究為人工血漿合成及危重癥預警提供了重要思路，提示脂質代謝是重癥患者病理生理改變的核心分子通路。下一步，團隊將致力于揭示脂質分子治療與預警機制，探索創傷診治新策略。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34420-4