人造血干細胞在豬體內的功能性重建

吉林大學第一醫院楊永廣/胡正/李子義團隊和中國科學院動物研究所周琪/李偉團隊合作，實現了人造血干細胞在豬體內的功能性重建。該研究為利用豬模型規模化制備人類造血免疫細胞和人源化器官的再造奠定了基礎。相關論文5月20日發表于《自然—生物醫學工程》。

論文發表于《自然生物醫學工程》

干細胞再生醫學和異種器官移植為解決臨床細胞和器官短缺問題提供了方案。此前，利用免疫缺陷小鼠構建人源化模型已在多個系統獲得驗證，但由于小鼠體型小、與人類生理兼容性較低，難以用于制備臨床級別的供體細胞和器官。相比之下，豬因與人類在體型、器官結構及生理功能上的高度相似性，以及易于基因編輯的優勢，被認為是最具潛力的大動物模型。然而，免疫缺陷豬極易感染致死，無法長期飼養，此前全球最長存活記錄不過34天，嚴重制約了人源化大動物模型的建立。

研究團隊依托吉林大學人類疾病動物模型國家地方聯合工程實驗室平臺和中國科學院動物研究所基因編輯豬模型構建和護理經驗，建立了免疫缺陷豬剖宮產凈化、人工飼養、屏障環境手術操作體系，突破了重癥免疫缺陷豬的長期飼養難題。

在構建了T/B/NK細胞缺陷的Rag1-/-Il2rg-/-（RG）巴馬豬后，研究團隊發現巴馬豬巨噬細胞會快速排斥輸入的人類細胞，為克服巨噬細胞影響，研究團隊構建了CD47-/-Rag1-/-Il2rg-/-(RGD)免疫缺陷豬，使得RGD豬源巨噬細胞對人類細胞免疫耐受。

在此基礎上，研究團隊實現了幾乎所有人造血免疫細胞在豬骨髓、外周血、脾臟等組織器官中的長時程（>200天）、高水平（最高超過90%）重建。利用單細胞測序技術分析發現，人源化豬骨髓、脾臟、胸腺中具有與人類接近的多譜系人造血免疫細胞的表型和組成。人源化豬體內的T細胞和B細胞具有廣泛的識別譜系（TCR/BCR Repertoire）。功能實驗發現，人源化豬體內發育的人CD4+T細胞在接受TCR信號刺激后會大量活化、增殖，分泌多種炎癥因子，并可被誘導為Th1、Th2、Th17、Treg細胞；人CD8+T細胞在導入anti-CD19 CAR載體后可對人B細胞腫瘤產生強烈的殺傷作用。

這一成果開創了基于免疫缺陷豬的再生醫學研究新領域，為利用人源化豬為生物反應器規模化制備人類造血免疫細胞、血液細胞，及以豬為載體再造“人源化器官”奠定了基礎。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41551-025-01397-6