從抑癌基因到致癌基因，這個蛋白有“兩副面孔”

　　科學家們早就知道p53蛋白，它的突變是引發許多不同類型癌癥發病的一個關鍵因素。然而，其未突變的形式卻可以預防癌癥。

　　這些“兩面派”的特性，使得p53蛋白和調控基因成為生物學研究最多的對象之一。但調控其穩定性和功能的分子機制，我們并不完全了解。

　　威斯康星大學麥迪遜分校(University of Wisconsin-Madison)癌癥研究人員Richard a . Anderson和Vincent Cryns領導的一個研究小組發現了這種關鍵蛋白質的一種意想不到的調節器，為開發針對這種蛋白質的藥物打開了大門。研究結果發表在《Nature Cell Biology》雜志上。

https://doi.org/10.1038/s41556-019-0297-2

　　p53蛋白通常是“基因組的守護者”，啟動修復被紫外線、化學物質或其他手段破壞的DNA，并阻止腫瘤生長。然而，當發生突變時，這種蛋白質就會失控，變得比未發生突變的同類更穩定、更豐富，積累在細胞核中，導致癌癥。

　　“p53和羅馬人的門神雅努斯(Janus)一樣，有兩副面孔，” Anderson說，“p53基因是癌癥中最常發生突變的基因，當發生突變時，它的功能就會從抑癌基因轉變為驅動大多數癌癥的致癌基因。”

　　研究小組發現了一種驅動這種穩定性的新機制——罪魁禍首是一種名為PIPK1-alpha的酶及其脂質信使PIP2，它似乎是p53的主要調控因子。

　　無論是通過DNA損傷還是其他方式，當細胞受到壓力時，這種酶都會與p53結合，產生PIP2, PIP2與細胞緊密結合，促進p53與被稱為小熱休克蛋白的分子之間的相互作用。這穩定了蛋白質復合物，為癌癥(包括惡性腫瘤，如三陰乳腺癌)的發生奠定了基礎。

　　“小熱休克蛋白真的很擅長穩定蛋白質，” Cryns說道， “在我們的研究中，它們與突變的p53結合可能會促進其癌癥促進作用，這是我們正在積極探索的。”

　　在這項新的研究中，研究人員還發現，當PIP2酶途徑被破壞時，突變體p53不會積累并造成損傷。這也意味著，如果能消除突變的p53，或許就能消除由p53驅動的癌癥。

　　目前，研究人員正在積極尋找PIPK1-alpha酶的抑制劑，可以用來治療含有p53突變的腫瘤。

　　Cryns指出，“雖然p53是癌癥中最常見的突變基因之一，但我們仍然沒有任何專門針對p53的藥物。我們對這種新的分子復合物的發現表明，有幾種不同的方法可以將p53作為破壞目標，包括阻斷與p53結合的激酶或其他分子。”