從ZL信息追蹤CART細胞免疫療法的演變

　　CAR-T細胞療法是利用患者的免疫系統消滅癌癥的重要癌癥免疫療法突破之一。這種癌癥免疫療法對從患者體內獲取的T細胞進行基因工程改造，在它們表面表達嵌合抗原受體（CARs）。這些CARs能夠引導T細胞有特異性地發現并且殺傷腫瘤細胞。

　　對T細胞介導的細胞毒性的科學研究雖然已經有很長的歷史，但是直到最近十幾年來CAR-T細胞療法才開始顯現它的醫療應用價值，與這一技術相關的ZL活動才開始出現。

　　ZL是用于保護技術創新的工具，與特定技術相關的ZL活動為評估科技的發展提供了一個獨特的數據源泉。對于ZL數據的分析能夠揭示與新興科技相關的重要信息。近日，《Nature Biotechnology》上的一篇文章從ZL信息的角度對CAR-T細胞療法這一新興科技的演變進行了分析。今天，藥明康德的微信團隊將與您分享從中獲得的洞見。

　　與CAR-T相關的ZL活動在2013年后火速上升

　　研究人員總計搜索到與CAR-T細胞療法相關的1914個ZL文件，它們分屬于399個ZL家族（patent family）。ZL家族指的是同一項發明，由于ZL保護的地域性和局限性，需要在不同地區和機構進行重復申請。這項研究中ZL家族的定義包括在第一次發明申請ZL之后12個月內在不同ZL局遞交的針對同一發明的不同ZL申請。

▲與CAR-T細胞療法相關的ZL文件和ZL家族數目（圖片來源：參考資料[1]）

　　從時間上看，與CAR-T細胞療法相關的ZL文件自2013年以來呈井噴趨勢，從2013年的60份（25個ZL家族）上升到2016年的597份（255個ZL家族）。

　　中美兩國在CAR-T相關ZL上名列前茅

　　對ZL申請人按照所在地區分類，美國和中國科研人員分別占ZL申請人總數的39%和33%。如果按照ZL家族的數目進行統計，美國科學家們遞交的ZL家族數目達到209個，位居第一，而中國科學家們遞交的ZL家族數目為101個，位居第二。由于ZL家族的數目代表著與CAR-T細胞療法相關的發明的數目，從這個角度來看美國的CAR-T創新仍然領先，但是中國也達到了世界第二的位置，并且與第三名的英國（27個ZL家族）拉開了不小的距離。

▲CAR-TZL地域特征分析（圖片來源：參考資料[1]）

　　向哪個ZL管轄機構遞交ZL申請代表著發明人希望自己的發明在哪些市場受到保護，這個數據反映了發明人認為哪些市場是CAR-T療法的重要市場。從這個角度看，美國和中國是接受ZL申請最多的兩個國家。向歐盟（EP）和世界知識產權組織（WO）遞交的ZL申請能夠同時在多個國家里獲得保護，因此這兩個管轄機構也收到很多的ZL申請。

　　CAR-T創新研發哪家強？

　　分析ZL申請人的所在機構能夠從ZL的角度一窺CAR-T療法的創新研發實力。與CAR-T細胞療法ZL申請中49%由醫藥公司遞交，其中諾華（Novartis）公司是遞交ZL方面的領頭羊，申請的ZL家族數目達到29個，總計申請178項ZL。我們也欣喜地看到，在申請CAR-T細胞療法相關ZL的10大公司中，中國的公司多達5個。它們分別是蘇州普羅達生物科技有限公司，北大未名生物工程集團有限公司，上海優卡迪生物醫藥科技有限公司，科濟生物醫藥有限公司，和北京馬力喏生物科技有限公司。

▲10大CAR-TZL申請公司（圖片來源：參考資料[1]）

　　而申請CAR-T相關ZL的科研機構中，賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）是當之無愧的第一名，ZL家族數量達到54個，申請的ZL達到428項，是第二名的英國倫敦大學學院（University College London）的三倍多。而賓夕法尼亞大學的Carl June博士也是CAR-T療法創新技術的頂級發明人，他的名字出現在31個ZL家族，315項ZL申請中。

▲10大CAR-TZL申請研究機構（圖片來源：參考資料[1]）

　　通過對ZL申請人的分析還能看出公司與科研單位在開發CAR-T細胞療法時的合作關系和可能的研發授權協議。例如諾華公司與賓夕法尼亞大學具有非常強的合作關系，所有諾華遞交的29個ZL家族都有賓夕法尼亞大學學者作為共同作者。另一項緊密研發合作來自優瑞科生物技術公司（Eureka Therapeutics）和紀念斯隆凱特琳癌癥中心，這兩家機構共同遞交了5項ZL申請。

　　哪項與CAR-T細胞療法相關的ZL最重要？

　　從ZL申請數據中也能看出哪些與CAR-T細胞療法相關的ZL最為重要。例如，如果一個ZL家族中的ZL申請數目多，那么這意味著申請人認為這項發明非常重要，不惜在多個ZL管轄機構重復遞交申請來保護他們的發明。同時，一項ZL被其它ZL申請引用的次數也能夠反映這項ZL的重要性。從這兩個指標來看，賓夕法尼亞大學Carl June博士等人在2010年遞交的名為“使用嵌合抗原受體改造的T細胞治療癌癥”（ZL號WO2012079000）的ZL是與CAR-T細胞療法相關的最重要ZL。

▲通過ZL家族中的ZL數目和ZL被引用的數目得出的5大CAR-T相關ZL（圖片來源：參考資料[1]）

　　深耕ZL信息成為跟蹤新興科技的新手段

　　對CAR-TZL信息的深耕，讓我們看到了CAR-T細胞療法從科學突破轉化為創新療法的歷程，也幫助我們發現了在這一領域最出色的科學家和研究機構。而且，它還能夠發現這一新興領域中最重要的技術突破，以及提供與新興技術相關的重要合作和市場信息。這項研究的作者表明，這一研究方法還能夠用于對其它新興技術分析，幫助醫藥工作者掌握新興科技領域的重要動態。

▲通過分析ZL信息可能獲得的洞見（圖片來源：參考資料[1]）

　　參考資料：

　　[1] Bj?rn Jürgens & Nigel S. Clarke, (2019) Evolution of CAR T-cell Immnotherapy in terms of patenting activity. Nature Biotechnology