“代謝廢物”有望破解“癌王”免疫治療難題

復旦大學附屬腫瘤醫院教授虞先濬、施思團隊發現，乳酸在胰腺癌的腫瘤微環境中發揮重要作用，并提出了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”機制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略。6月4日，相關研究發表于《消化道》。

胰腺癌癥狀隱匿、解剖位置復雜、生存率極低，被稱為“癌中之王”。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實體腫瘤治療中展現出強大療效，但在胰腺癌中療效并不明顯。

胰腺癌的腫瘤微環境是阻礙免疫治療成功的“頑固堡壘”。已有研究表明，被認為是細胞“代謝廢物”的乳酸，可以作為信號分子，通過組蛋白乳酸化修飾直接調控基因表達。但組蛋白乳酸化在胰腺癌中調控腫瘤進展與免疫逃逸的具體分子機制尚不清楚。

研究團隊發現，組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾與不良預后相關。由乳酸驅動的組蛋白H3K18la，可激活乙酰轉移酶2（ACAT2）的轉錄，從而引起胰腺癌細胞內乳酸水平進一步上調。同時，過度表達的ACAT2可誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，進而抑制CD8⁺ T細胞的功能，最終形成“免疫荒漠”微環境，導致免疫治療效果不佳。

機制研究表明，乳酸驅動的H3K18la如同“分子開關”，激活ACAT2轉錄，ACAT2則通過乙酰化修飾線粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點，穩定其蛋白表達。MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導致乳酸進一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環路，驅動胰腺癌進展。同時，ACAT2可同時促進膽固醇的生物合成，并通過小細胞外囊泡將之遞送至TAMs，誘導TAMs向免疫抑制性的M2型極化，構建排斥CD8⁺ T細胞的“免疫屏障”。

在此基礎上，研究團隊設計并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體AP1。研究表明，AP1與抗PD-1抗體聯用，可產生遠超單藥的協同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。

虞先濬表示，該研究首次構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變為“免疫敏感”，為患者帶來新希望。

相關論文信息：http://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334361