代謝組學——腫瘤研究的利器

　　細胞內許多生命活動是發生在代謝物層面的，代謝物更多地反映了細胞所處的環境，比如細胞現在是不是健康？藥物是否起效？環境污染物是不是正在傷害細胞？等等。由此，20世紀90年代，衍生出了一門新學科：代謝組學。它回答了基因組學和蛋白質組學不能回答的問題：細胞到底發生了什么？

　　1、腫瘤與代謝組學

　　腫瘤在發生、發展過程中，有些特定的代謝過程。利用代謝組學技術監測這些過程中代謝物的變化或波動情況，就能早期診斷并預測腫瘤的進展。

　　Odunsi等人應用H-NMR、PCA及SIMCA 技術對38例卵巢上皮性癌，12例卵巢良性囊腫,53例正常婦女的血清的代謝物分析，對正常絕經前婦女、卵巢良性腫瘤和卵巢上皮性癌的識別率達100%，對絕經后婦女和卵巢癌的識別率分別為97.4%和97%，并且成功診斷出2例I期卵巢癌患者。

　　采用最新技術魔角自轉核磁共振分光檢定法并結合主成份分析(PCA)，發現肝癌中乳酸鹽、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和磷酸乙醇胺(PE)等代謝產物明顯升高，而甘油三酯、葡萄糖和糖原呈現出明顯的下降。這些代謝小分子簇可作為肝癌早期診斷和預后的生物標志物。

　　肺癌是全球發病率及死亡率均位居首位的惡性腫瘤。80%的肺癌患者就診時已屬中晚期，僅能進行姑息治療，晚期患者5年生存率仍低于20%。近年來，代謝組學在肺癌中的應用也越來越廣泛。

　　Maeda等通過對141例非小細胞肺癌患者以及423例健康人氨基酸輪廓比較，提出氨基酸輪廓可作為非小細胞肺癌篩選的潛在指標。此外，對不同腫瘤分期和組織學類型(腺癌、鱗狀細胞癌和小細胞肺癌)的分析也獲得了同樣不錯的AUC值(AUC= 0.877)，提示可能對患者進行早期鑒別。

　　肺癌患者的血脂水平降低。或許是因為癌細胞需要多余的脂質來生長、增殖、氧化還原、侵襲和轉移。乙酰輔酶a羧化酶1(ACC1)是脂肪酸合成的關鍵調控因子之一，在NSCLC細胞中升高。ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)的表達和活性也在NSCLC中被上調，這是另一種關鍵的脂肪酸合成酶。基于siRNA抑制ACLY表達對脂肪生成和細胞增殖有明顯的抑制作用。

　　Fearon等對肺癌的研究發現，在腫瘤細胞能量供應不足時，會加速間質細胞中的脂肪氧化生成酮體，再通過酮體轉運載體輸送到附近的腫瘤細胞，進而轉變成乙酰CoA，通過三羧酸循環和氧化磷酸化為腫瘤細胞提供能量。Csibi等研究發現，腫瘤細胞可以通過增強腫瘤間質細胞中的氨基酸降解，積累谷氨酰胺。谷氨酰胺對癌細胞的增殖和存活至關重要。

　　Sasano等人在乳腺癌內分泌治療的相關研究中，指出通過使用芳香化酶(尤其是17beta-HSDisozymes)抑制劑并監測瘤內其他酶系(尤其是STS)和相關微環境的變化情況，可以指導個體化的治療。

　　目前代謝組學在腫瘤診斷方面的研究主要集中在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，在肺癌、胃癌和食管癌等方面的研究也在逐步開展。無論在理論還是實踐，代謝組學在腫瘤的早篩，治療、鑒別診斷、預后評估等方面，都顯示出其無法比擬的優勢。

　　除了血液、尿液、組織，“一口氣”或許也可以是檢查的材料。呼氣實驗能檢測出幽門螺旋桿菌（HP），就因為HP具有較強的尿素酶，能分解胃中的尿素。來自歐洲學術研究院、德國科學院院士LotharWillmitzer 博士認為，今后簡單的一口氣，就能發現隱藏的身體疾病。實際上，的確有公司已經付諸實踐。2018年3月，位于英國劍橋市的Owlstone Medical公司宣布，已獲得李嘉誠領投的1500 萬美元融資，用來推動BreathBiopsy呼吸活檢平臺的全球商業化。該呼氣活檢平臺能針對包括肺癌、結直腸癌在內的8 種癌癥進行的早期診斷試驗。

　　雖然代謝組學還只是在初生階段，但這幾年成為了研究熱點，液態體檢也正向著實用性方向發展。隨著代謝組學定量方法精確度的提高和研究的深入，以及各種組學數據的成功對接，人們可以獲得腫瘤基因轉錄、蛋白以及代謝水平的全景信息，從更高的層面理解生物系統的功能。包括質譜在內的多技術聯用，對代謝組學的發展提供了更加廣闊的空間。隨著代謝組學應用廣度和深度的不斷增加，人們戰勝腫瘤有了更多勝算。

　　2、代謝組學之番外篇：狗狗大醫生

　　狗狗能看家護院，也是許多人寂寞心靈的寄托。但是狗狗在腫瘤診斷方面的天才，也令人驚嘆！

　　1989年就有研究指出，狗能聞出癌癥，后來陸續研究證明狗可以嗅出乳癌、皮膚癌及腸道方面的癌癥。曾有報道利用狗的靈敏嗅覺判斷是否患肺癌，成功率高達7成。

　　英國《太陽報》也報道了英國第一批專業嗅癌犬之一“黛西”的神奇本領。它能嗅出滴入兩個奧運會標準泳池水量中的一滴血。“黛西”的工作主要是嗅尿查前列腺癌，不到一分鐘出結果。如果它認為有問題，就坐著不動，眼光轉向訓練員盯住不放。十多年來，它已檢測出550多例癌癥病例，準確率達到93％。她還嗅出她的女主人患有乳腺癌。格斯特說：“如果不是‘黛西’引起我的注意，我可能要到長成一個大腫瘤才知道，而當時腫瘤只有肉眼可見大小。”

　　研究人員深信，相信不少腫瘤都能產生異于常人的特殊物質。如果能將動物的特長結合代謝組學，也是一招妙棋。